MicroRNA-21与舒张心功能不全的研究进展

刘 奇，肖 俏，刘思绪，陈国亮，张曙影*

（大连大学附属中山医院，辽宁 大连 116001）

舒张性心功能不全在老年人中有很高的发病率，严重影响老年人的生活质量。从从1970-1995年流行病学研究资料来看，舒张性心功能不全的发病率从13%增长到74%，而死亡率从1.3%增长到17.5%[1]，由此发展趋势看来，至今舒张性心功能不全应越来越引起人们重视，研究阐明的其疾病的自然史，病理生理学，和最佳的诊断和管理策略是迫切需要的。目前公认的舒张性心衰定义为：在心室收缩功能正常或轻度减低的情况下，心室肌松弛性和顺应性减低使心室充盈减少和充盈压升高，从而导致肺循环和体循环淤血的一组临床综合征。它的病理生理机制主要是舒张延迟、左室充盈受损及室壁僵硬程度增加；它的最根本的病理改变为心室重构及心室顺应性下降[2]。

MicroRNAs主要由RNA聚合酶II（polyII）转录，也有一些由RNA聚合酶III（polyIII）转录。microRNA参与到包括细胞增殖、分化、凋亡和发育等过程的调节。编码microRNA的基因在polyII的作用下形成具有3’polyA尾及5’加帽的初级MicroRNA（pri-miRNA），同时合成蛋白编码基因。随后pri-miRNA折叠成具有独特发夹结构的二级结构，凭此可与细胞核中同样具有类似茎-环结构的各种RNA相区别。一种微型处理复合体可以识别和剪切这种结构，核糖核酸酶Drosha（核糖核酸酶III/RNaseIII）、RNA结合蛋白DGCR8和其他蛋白质共同构成该结构，剪切后得到一段长约60nt的茎环前体MicroRNA （pre-miRNA），GTP依赖性核质/细胞质转运蛋白Exprotin-5将pre-MicroRNA从核膜转运至胞质。preMicroRNA进入细胞质后被核糖核酸酶Dicer（另一种RNaseIII）切割形成两条单链的20-24nt的MicroRNA[3-4]。在解螺旋酶的作用下使MicroRNA复合体分离，其中一条链装配入RNA 诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC），与靶mRNA的3'非翻译区（3'-UTR）结合到位于胞浆 P-body（processing body）中：当MicroRNA可以与靶mRNA匹配完全，则该复合体降解靶mRNA；如果两者序列部分匹配，尤其是miRNA的5'端2－8个被称为种子序列（seed sequence）的核苷酸与靶mRNA匹配完好，则通过抑制靶mRNA的翻译来沉默特定基因。

microRNA-21被发现在心血管系统中高表达，它位于人类染色体17q23.2，是基因组中约22个核苷酸编码的短的反向重复序列，它的碱基序列为U A G C U U A U C A G A C U G A U G U U G A。它参与了血管平滑肌的增值和凋亡，心肌细胞的生长和死亡以及纤维化过程。MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）是一种能被不同刺激激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。所有真核生物都能表达MAPK，从低等到高等动物MAPK的通路都是保守三级激酶模式。MAPK级联激活是多种信号通路的中心，是接受膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子。目前研究已经发现MicroRNA-21前体可以通过MAPK级联反应是成纤维细胞生长因子2（FGF2）分泌增加，从而促进成纤维细胞生长。SPRY1蛋白是Ras/MEK/EPK途径（Ras激活Raf，Raf激活ERK，ERK激活MAPK）的有效抑制剂[5]。

Cheng等还发现，通过敲除小鼠心肌细胞上microRNA-21的表达，使小鼠肥大的心肌细胞产生明显逆转效应。

随着越来越多的研究显示MicroRNA-21可能参与了慢性心功能不全发病机制中的心室重构过程，尤其是在心肌纤维化的过程发挥着重要的作用。在在体实验或离体实验中均发现MicroRNA-21的表达量明显升高，尤其是在慢性心功能早期，BNP不足以支持诊断时升高，提示MicroRNA-21有望成为除BNP意外诊断慢性心功能不全的生物指标，尤其是对早期舒张性心功能不全的有诊断价值。实验表明通过改变MicroRNA-21的表达量可以减少或逆转心室重构，这为舒张性心功能不全的基因治疗打开了一扇窗。未来可能仅通过基因检测就可以对疾病达到更早发现、更早诊断、更早治疗的阶段，从而减少因发现不及时、诊断不及时及治疗不及时引起的个人身心负担、经济负担和社会负担。

[1] 费民忠,陈玲玲,张美玲,等.位于细胞周期激酶抑制因子4基因座中反义非编码RNA在慢性心力衰竭患者血清中的表达及临床意义[J].中国循环杂志,2017,32(11):1095-1098.

[2] 李 江,贾宝辉,宋佳丽.PLB小干扰RNA对感染性休克大鼠左心功能的作用[J].中华医院感染学杂志,2017,27(14):3184-3187.

[3] 戴备军,张美齐,翁剑枫,等.miRNA-1和心肺复苏后心功能障碍严重程度的相关性研究[J].中国现代医生,2017,55(11):5-7+10.

[4] 王建勋,高金宁,丁 巍.非编码RNA与心肌重构[J].上海大学学报(自然科学版),2016,22(03):310-317.

[5] 周 勇,刘 岩,杨水祥,等.腺病毒介导N-乙基顺丁烯二酰亚胺敏感因子小干扰RNA对心肌梗死大鼠心功能的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2014,16(09):967-970.