颅脑创伤昏迷患者催醒策略与困境

江基尧

作者单位：200127上海，上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科

颅脑创伤是一种严重威胁人类健康的疾病，具有较高的致死率和致残率。近年来，随着社会医疗水平的发展，其死亡率明显降低，但其中仍有高达14%的重型颅脑创伤患者处于长期昏迷或植物状态，给家庭和社会带来一系列的严重负担。因此，如何通过医学技术的发展和进步，使这一部分患者得到最佳的治疗干预，对于临床医生来说仍然是一个极大的挑战，同时也是当前神经科学界关注的重要课题。

昏迷持续超过1个月称为长期昏迷，超过＞1年则称为持续植物生存状态（persistent vegetative status，PVS）。美国多中心重型颅脑损伤昏迷研究显示成人清醒率为52%，儿童为62%；以色列的一项对134例重型颅脑损伤长期昏迷患者调查研究显示其清醒率为54%；中国的一项对182例重型颅脑损伤昏迷患者调查研究显示清醒率为46.1%；综合看来长期昏迷患者的清醒率高达40%，说明长期昏迷患者苏醒不是“奇迹”。也有学者认为苏醒是个自然过程，催醒效果存在争议。那么临床需要给昏迷患者催醒吗？答案是应该采取催醒治疗，因为脑干网状上行激活系统DAI是昏迷病理基础，尽管脑神经元胞体损伤无法修复，但是，轴索损伤能够再生，为长期昏迷患者催醒治疗提供科学依据，而且医学伦理学也要求必须采取积极催醒治疗。

催醒主要技术难题在于无法监测在体脑神经元及其树突轴突损伤程度和范围、无法确定损伤树突轴突是否修复及其速度与康复技术是否促进损伤轴突修复再生。体外可观察到神经元树突轴突损伤修复动态过程，但是在体内实现。临床难题包括：（1）关于颅脑创伤后功能康复药物、手术和康复措施证据不足；（2）目前康复治疗没有针对颅脑创伤临床和发病机制个体差异；（3）康复计划在不同医院和地区无一致性。

现代康复理论认为，颅脑损伤后中枢神经系统在功能上具有重新组织的能力或可塑性，在条件适宜时，部分神经元可以再生或通过神经轴突的侧枝芽生，有可能使邻近失神经支配的组织重获支配，对于那些受损但未被完全破坏和一些功能丧失但结构完整的神经元，经过积极的治疗和康复处理，这些神经元的活性和功能完全可以恢复。目前临床采用催醒方法有高压氧、药物治疗、理疗、神经电刺激（正中神经、脑核团、脊髓后根电刺激术）、外科手术（脑积水分流术、早期颅骨成形术）和干细胞治疗等，但是全世界缺乏催醒有效的Ⅰ级证据。

一、高压氧催醒

机体处于高气压环境中所呼吸的与环境等压的高浓度氧气，称之为高压氧。利用吸入高压氧治疗疾病的方法称为高压氧疗法。

2018年3月在PubMed中检索关键词“高压氧”和“创伤昏迷”，相关文献仅仅有6条，证据非常有限。美国明尼苏达州Hemmepin县医院康复科对69例重型颅脑创伤患者进行前瞻性随机对照研究，分为 3组，A组 1.5高压氧 60 min，B组正常压力100%氧气 3 h，C组为对照组，1次/d，3 d为一个周期，重复进行。结果显示：（1）2个治疗组脑组织氧含量显著升高、乳酸显著下降、颅内压下降；（2）高压氧组脑血流和脑氧代谢率显著增加；（3）无肺或脑氧毒性反应。印度新德里某医院高压氧科对20例重型颅脑创伤患者进行回顾性研究，分为30次高压氧治疗组和对照组。采用功能障碍评分、GCS评分进行评定，结果显示：（1）植物生存：治疗组下降 5%（40%），对照组下降 20%；（2）认知功能改善率：治疗组60%，对照组30%。近年来国内外学者通过实验与临床研究证明，高压氧对脑损伤有明显的治疗效果，但是上述文章病例数少，缺乏多中心大样本数据佐证。

二、药物催醒

药物方面没有特异性，《中国颅脑创伤患者脑保护药物治疗指南》中并没有特别推荐的药物。药物催醒无Ⅰ级证据脑保护药物，但根据伦理学要求，可以使用ATP、CoA、维生素C、维生素B6。

三、外科手术

1.分流术：脑积水分流手术是目前治疗脑积水最常用的方法，其中脑室-腹腔分流术是现今最有效且最常见的方法之一。典型病例：患者，男性，52岁，自发性颅内出血昏迷90余天。CT和MR显示：交通性脑积水，脑室周围渗出。行脑室-腹腔分流术，术后2 d讲话。由此看来，严重脑积水可导致严重的脑组织代谢紊乱和功能障碍，影响患者的神智恢复和康复。

2.早期颅骨成形术：颅骨成形术不但能够修复颅骨缺损、恢复患者的头颅外貌和保护功能，还能有效地恢复正常脑脊液动力学和大脑皮质血流灌注，有利于减少颅内并发症，有助于患者的神经功能恢复。近年来，对于去大骨瓣减压术造成的颅骨缺损，越来越多的临床医生主张施行早期颅骨成形术（3个月以内）。通过头颅MRI或CT的灌注成像发现，颅骨成形术能够改善去骨瓣减压术后患者的脑组织灌注水平，纠正脑脊液循环的紊乱。进一步研究发现，颅骨成形术施行时间与脑血流量有关，早期颅骨成形术组患者的脑血流量改善较传统颅骨成形术组更为显著。杨小锋等研究表明早期颅骨成形组（5～8周）患者GOS评分和KPS评分均优于延期颅骨成形组（＞12周），说明早期颅骨修补治疗效果优于晚期颅骨修补。这在国际上是一个治疗趋势，当患者病情允许的条件下，尽量早期进行颅骨修补。

四、电刺激技术

电刺激分为脑深部电刺激、脊髓电刺激和经皮电刺激，脑深部电刺激、脊髓电刺激，由于并发症多，因此临床应用不广泛。右正中电刺激术催醒属经皮电刺激，其作为昏迷催醒新手段，备受社会关注，但其疗效尚在观察中。有动物实验表明，神经电刺激对因中脑网状结构部分受损而昏迷的大鼠有促醒作用，出现脑电图觉醒反应。上海神经创伤研究所高国一教授主持研究一项单中心研究，催醒组204例，对照组182例，苏醒率分别为59.8%和46.1%，说明右正中电刺激技术显著增加颅脑创伤昏迷患者脑血流。高国一教授牵头开展创伤性昏迷右正中神经电刺激催醒RCT项目，将300例重型颅脑创伤伤后7～14 d昏迷患者，右正中神经电刺激14 d，观察患者伤后6个月的意识恢复情况，目的是验证右正中神经电刺激技术有效性和安全性。典型病例：患儿，男，5岁。2005年7月车祸致原发脑干伤，弥漫性轴索损伤，持续昏迷20余天从温州转上海交通大学医学院附属仁济医院，MR:DAI。查体：昏迷、眼球同向凝视、右瞳散大光反射消失、双侧病理征（+）。采用正中神经电刺激技术 （10 h/d）治疗，2周后吩咐动作、3周跑步、4周玩游戏。电刺激技术催醒有一定的效果，但是机制有待进一步研究。

五、干细胞治疗

神经干细胞具有神经修复再生作用毋庸置疑。拟解决的科学问题：干细胞体内能否定向分化？能否与损伤宿主神经元建立解剖和功能联系？如何客观评价其效果？伦理学问题？2017年美国中止神经干细胞治疗脊髓伤临床研究，Stem Cells公司几乎倒闭。现阶段许多基础研究得到了很好的结果，但是仍需探讨研究很多科学问题，使干细胞治疗更好地应用在临床研究。

目前国内有 《颅脑创伤长期昏迷诊治中国专家共识》和《颅脑创伤性昏迷诊断与治疗》以供各位同道参考。The Lancet Neurology关于长期昏迷康复及脑外伤和脑中风康复提出以下几点推荐：（1）颅脑创伤后脑功能康复药物、手术和康复措施需要更多的证据形成《指南》，包括临床尚无肯定答案的康复技术；（2）《指南》必须依据颅脑创伤个体病理差异制订；（3）向临床医生解读《指南》，认识到临床如何采用最佳康复方法。