ADAMTS家族在动脉粥样硬化性疾病中的研究进展

李亚玲

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)性疾病是人类死亡的第一杀手，其中的心脑血管病已经成为一个全球性的健康问题。动脉粥样硬化( AS)的发病机制非常复杂，是多基因与环境因素相互作用的结果，各种原因导致的内皮细胞损伤,内皮屏障功能被破坏,血液中的单核巨噬细胞、脂质、淋巴细胞及中性多形核白细胞广泛入侵到被剥脱的内皮下组织,发展为粥样斑块,引起血管重构,进一步导致斑块破裂、出血、继发血栓形成等。本综述回顾含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAMTS)在动脉粥样硬化疾病的发生、发展中所起的不同作用。

含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAMTS)是一类整合于细胞外基质或游离于血浆中的基质金属蛋白酶亚家族，广泛表达于人体的多种组织和器官,从1997年发现第1个ADAMTS家族成员以来,迄今共有19个成员被发现。在保持凝血系统的稳态、器官生成、炎症、生育等方面有重要作用[2]。在动脉粥样硬化进展中巨噬细胞和单核细胞分泌ADAMTS蛋白酶影响斑块的稳定性[1]。研究发现ADAMTS成员在人类颈动脉病变和晚期冠状动脉粥样硬化斑块中高度表达[3]。ADAMTS蛋白酶在动脉粥样硬化中的潜在作用可能与血管ECM的加速降解有关。

1　ADAMTS的结构

ADAMTS蛋白酶的催化(金属蛋白酶)结构域由3组氨基酸残基配位的催化锌构成，此活性位点之后是高度保守的甲硫氨酸残基，也存在于在ADAM和MMP家族中。催化结构域后面是一个较小的、类似整合素的结构域，该区域与蛇毒解毒素具有25%～45%的同源性，之后是血小板反应蛋白1型重复序列(TSR)，这些序列对于基质蛋白酶家族中的ADAMTS蛋白酶是独特的，并且与在血小板反应蛋白1和2中发现的1型重复序列同源[4]。本综述将重点回顾ADANTS-1,4，7,12,13等成员与动脉硬化之间的相关研究进展。

2　ADAMTS-1在AS中的研究

ADAMTS-1为最早发现的成员，主要通过C末端3个血小板反应蛋白1型重复序列(thrombospondin, TSP)锚定在细胞外基质中。正常情况下ADAMTS-1在许多组织如心脏、肺、肝脏、骨骼肌和肾脏中高度表达。ADAMTS-1可以通过降解细胞外基质蛋白参与多种生理和病理过程,对正常生长、受精、维持泌尿生殖系统的器官形态和功能至关重要[5]。使用小鼠颈动脉结扎模型研究发现，与ADAMTS-1转基因/apoE缺陷小鼠相比，ADAMTS-1在内皮增生过表达(颈动脉结扎模型虽然不是动脉粥样硬化的模型，但许多变化类似于动脉粥样硬化早期的变化如VSMC迁移和增殖)，这表明ADAMTS-1具有促进动脉粥样硬化和血管血栓形成的作用。Jonsson等的研究还显示，ADAMTS-1可以切割蛋白聚糖多肽，其通过调节主动脉VSMC迁移和斑块稳定性来影响纤维的强度，在病变的发展中发挥重要作用[6]。一项关于ADAMTS-1的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)基因分型显示ADAMTS-1基因的rs416905和rs402007多态性可能与LAA引起的缺血性脑卒中有关， rs402007位点的C等位基因可能是LAA卒中亚型的易感因子[7]。

3　ADAMTS-4在AS中的研究

ADAMTS-4是存在于大脑中的能够结合并降解硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPG)的核心蛋白质的生理酶[8-10，16]。据报道它能够从核心蛋白中去除硫酸软骨素链，促进脑卒中后的轴突再生、促进侧支发生和功能恢复[11-13]。ADAMTS-4存在于CNS中的许多组织中包括皮质、海马、纹状体和脊髓的多种结构[8,14]。Lemarchant等的研究证明永久性中脑动脉闭塞的小鼠其缺血核心中ADAMTS-4的蛋白表达增加[16-17]。Cross、 Zammanian等人也报道了在脑卒中后6～24 h和5 d ADAMTS-4的mRNA和蛋白水平在梗死半球的星形胶质细胞中表达增加；ADAMTS-4通过降低LPS诱导的趋化因子配体2(CCL2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、一氧化氮( NO)和MMP-9在小鼠的胶质细胞培养物中的表达，以减少小鼠缺血性脑卒中后的神经炎症反应[9,15]。使用siRNA方法敲除内源性ADAMTS-4的表达将导致小鼠胶质细胞培养物中LPS诱导的CCL2，TNF-α，NO和MMP-9的释放增加。Lemarchant等人证明虽然经ADAMTS-4治疗后的脑缺血性小鼠3 d后梗死体积并没有减少，但与未治疗的小鼠相比，治疗小鼠的缺血周围区域观察到星形胶质细胞减少和巨噬细胞浸润减少[17]。此外，经ADAMTS-4治疗后的缺血区域中观察到IL-10和IL-6蛋白水平的增加。总而言之，这些研究表明内源性ADAMTS-4在脑卒中期间的表达增加可能是适应性改变，以保护大脑免受神经炎症和/或促进脑卒中后神经的可塑性[17]。

4　ADAMTS-7，-12在AS中的研究

软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)是血管ECM的1个组成部分，在动脉粥样硬化病变中参与血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的迁移[18]。Liu等研究发现ADAMTS-7,-12可直接结合并COMP[19]。COMP作为ADAMTS-7和ADAMTS-12的特异性底物，近来被发现也可以由 VSMC细胞分泌，存在于人的动脉壁中[20]。ADAMTS-7能通过降解COMP使内膜增生，在体内外促进血管平滑肌细胞(VSMC)迁移及血管内膜增厚[21-22]。全基因组关联研究表明，ADAMTS7是冠状动脉粥样硬化的新的基因座[23-26]。ADAMTS-7具有致动脉粥样硬化的作用[27]。又有研究发现ADAMTS-12亦能通过降解COMP，促进血管平滑肌细胞(VSMC)迁移，进而促进血管内膜增厚，最后导致斑块形成及大动脉粥样硬化(large artery atherosclerotic, LAA)型脑梗死[28]。ADAMTS-12基因多态性是脑梗死的1个新的遗传危险因素[28]。

5　ADAMTS-13在AS中的研究

ADAMTS-13首先在1998年的两项专题报告中被阐述与血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)的发病机制有密切关联[29-30]。ADAMTS-13具有抗血栓性质，通过将VWF多聚体切割成小的非活性片段来调节循环中凝血的关键生理过程[31-32]。Sonneveld等的前瞻性队列研究表明ADAMTS-13与缺血性脑卒中相关[31]。miR-525-5p是ADAMTS-13的内源性调节因子，缺血条件下作为ADAMTS13的负调节因子，使ADAMTS-13 mRNA和蛋白表达水平显着降低，在缺血性损伤中发挥关键作用[33]。来自鹿特丹的一项基于人群的队列研究显示，ADAMTS-13活性及VWF：Ag水平与心血管病的病死率风险增加有关，在低ADAMTS-13活性和高VWF：Ag水平的个体中心血管病的病死率的风险增高(风险比为1.73，95%置信区间为1.28～2.35)[34]。Xu-H等人的研究表明脑卒中后7 d用重组ADAMTS-13处理野生型小鼠，新生血管形成和血管修复显著增加，并在14 d时神经功能得到恢复，这说明ADAMTS-13是控制缺血性血管重塑的关键步骤，ADAMTS-13是促进脑卒中恢复的推荐治疗途径[35]。

6　结束语

动脉粥样硬化是由许多危险因素如遗传倾向、高血压病和2型糖尿病引起的血管内皮损伤继而引发的进行性炎性疾病。ADAMTs蛋白酶与ECM相互作用的能力已经涉及血管疾病过程。这些疾病过程的特征在于血管平滑肌细胞(VSMC)向内膜迁移，导致血管内膜层增厚。新型基质金属蛋白酶家族ADAMTs介导的ECM的降解和重塑在这些疾病过程中起着至关重要的作用，并形成VSMC迁移。几个ADAMTs成员在人类颈动脉病变和晚期冠状动脉粥样硬化斑块中高度表达包括ADAMTS-1，-7，-12等，而ADAMTS-13通过切割血管性血友病因子(von Willebrand：VWF)介导缺血后新生血管形成，影响心脑血管疾病的发展。ADAMTs家族与动脉粥样硬化性疾病的密切关系值得进一步研究。

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