炎症介质在脓毒症机体损害中的作用

王瑜琼，贾文静，李 超，李沛哲，杨 岚，李 燕*

（1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 03000l）

脓毒症是临床上常见的急危重症，是宿主免疫系统与病原体相互作用引起的临床综合征，患病率和病死率较高。因此，寻找合理有效的策略来应对脓毒症及其并发症已经成为全世界医务工作者共同面对的难题。

当革兰阴性细菌的脂多糖成分与固有免疫细胞膜的模式识别受体结合，可介导一系列下游炎症通路的级联放大，引起炎症介质的大量释放，严重者可出现多器官功能障碍甚至脓毒性休克。目前，脓毒症后机体损伤机制尚未完全阐明，但炎症介质介导的自身免疫反应是研究人员一致认同的重要环节。现就炎症介质在脓毒症机体损害中的作用予以阐述。

1 肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子（Tumour necrosis factor，TNF）主要由单核巨噬细胞、淋巴细胞等分泌，当其浓度达到一定程度时会引起炎症反应的紊乱，导致脓毒症的发生。通过对肝脏组织的实验研究显示，在12～24 h血清和肝组织TNF与ALT呈正相关，TNF表达增加，肝脏细胞凋亡数目也会相应增多。这提示TNF在脓毒症所致的肝损伤中发挥了重要作用。对心肌组织的实验研究也可以发现，随着TNF增加，电镜下观察到心肌细胞逐渐出现肿胀，皱缩等炎性损伤。关于TNF导致脓毒症机制的研究目前也有很大进展，主要集中在TNF可以引起氧化损伤、使细胞内外的Ca2+分布异常、激活caspase等方面。及早阻断其炎症传导的信号通路，抑制和中和TNF对于临床工作中脓毒症患者的治疗有很大的意义。

2 高迁移率族蛋白B1

高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）参与脓毒症发生发展过程，并起到关键的作用。HMGB1作为一种炎症介质在病理过程中也发挥相对重要的作用，其存在于心、肝、脾、肾等器官，发挥促炎作用，参与全身炎症反应。HMGB1可以刺激单核细胞和巨噬细胞等多种细胞合成促炎细胞因子，其释放的细胞因子又可以刺激巨噬细胞、人外周血单核细胞、垂体后叶细胞以一种时间剂量依赖的方式释放HMGB-1，形成正反馈效应。HMGB1还可以促进中性粒细胞释放肿瘤坏死因子等促炎细胞因子，诱导树突细胞成熟并产生多种促炎细胞因子，这些促炎细胞因子互相促进，从而使炎症不断的放大加重。

1999年，Wang[1]等通过研究首次报道，HMGB1作为一种新的潜在的炎症介质，参与了脓毒症的生理病理过程，并介导内毒素的致死效应。Angus DC等研究证明，HMGB1主要通过单核巨噬细胞受炎症刺激后的主动释放以及坏死细胞的被动释放两种途径被分泌到胞外，作为重要的炎性因子介导脓毒症的发生。

3 白细胞介素-1β

白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）是最早参与机体免疫调节和炎症反应的关键细胞因子，主要由活化的单核巨噬细胞产生，在组织损伤中起重要作用。在脓毒症患者循环中，IL-1β明显升高。输注IL-1β可复制脓毒症各器官损伤的许多表现，拮抗IL-1β后机体损伤情况得到缓解。该白细胞介素广泛的生物功能显示出它在介导病理损伤的过程中有着极大的潜能，如活化T细胞，刺细胞产生PGI2、IL-1、IL-6，促进B细胞生长，诱导内皮细胞黏附分子的表达，刺激软骨细胞基质、滑膜细胞胶原酶和纤溶酶原激活物的产生，诱导骨吸收和肝急性期蛋白的合成等[2]。这些功能共同作用使全身炎症反应发展恶化。

4 白细胞介素-10

白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）是主要由TH2细胞产生的最重要的强有效抗炎因子，对炎症免疫应答主要起抑制作用。但如果过量释放，则导致炎症和抗炎症反应的失衡。临床研究表明，IL-10参与脓毒症的发展过程，且患者血清IL-10浓度与脓毒症评分相平行。IL-10既可能通过作用于APC细胞、改变细胞内相关的信号传递途径，选择性抑制IL-1、IL-6、IL-8等炎性递质的mRNA转录，从源头上抑制促炎因子的释放，又能增强抗炎介质的释放等，防止脓毒症病情的进一步发展恶化和更多脏器的损伤。

炎症介质的研究一直是脓毒症发生发展过程中重要的病理生理内容，其水平及变化直接反映脓毒症及脓毒性休克的发生、发展及预后。近年来细胞因子在脓毒症机体损伤中的的作用已被越来越多的研究人员所关注，靶向性针对炎症通路的治疗具有广阔前景，有望在根本上阻断脓毒症机体损伤的发生发展。

[1]Wang H,Bloom O,Zhang M,et al.HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice.Science,1999,285:248-251

[2]李 彦,杨建萍,顾承东.细胞因子在脓毒症中的研究进展[J].中日友好医院学报,2014,28(05):298-301.