MTHFR基因C677T多态性与H型高血压的研究现状

陈春梅，刘维军*，樊世明

（青海大学附属医院心血管内科，青海 西宁 810001）

《中国高血压防治指南2010》指出Hcy ≥ 10μmol/L 为新的心血管危害要素，对于高血糖和高血压等疾病而言，其危险系数达1.7、6.8[1]，同时将伴有HHcy的高血压定义为H型高血压。预测动脉粥样硬化性心血管疾病中Hcy是一种特征较为明显的因子，且和脑卒中的发生具有紧密联系。半胱氨酸在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的作用下会转变为甲硫氨酸，并参与到甲基化的反应中。目前已经发觉MTHFR有15种点骤变类型，其中最为关键的是C677T的突变。若能前期发觉其基因型并且给予有用的干涉，这对于有用的控制脑卒中和心血管病的产生及发展将具有诊疗意义。

1 H型高血压的流行现状分析

在欧美地区中，主要是C型的高血压，而我国则是H型高血压，原因主要是我国人口具有MTHFR C677T基因的多态性，再加上生活饮食方式的不同。TT型N5是我国人口特有的，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（ methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因会导致高血压患者的Hcy水平较CC/CT型明显高，增加了心血管疾病、脑卒中的发生率，由于MTHFR基因677碱基中的C被T取代后，酶活性会有所下降，最终导致Hcy水平提高，故而我国人口的Hcy水平明显高于外国人口，且其和人体的年龄、性别等存在关联。在健康人群中，男性较女性的Hcy水平要高，因此男性的Hcy患病率较女性也会高些，但女性在绝经后其血浆Hcy浓度较绝经前会明显高[2]。

2 Hcy的生理结构以及损害性

蛋氨酸的中心代谢产物——Hcy，是一种含有巯基的毒性氨基酸。其危害性具体可以分为：（1）Hcy处于高水平时，经过氧化应激后，会导致动脉血管内皮功能出现紊乱，破坏血管壁的弹性；（2）Hcy的高水平会使得血管平滑肌发生增殖，加快老化程度，血管弹性的顺应性最终也会下降[3]。再者，Hcy有一定的遗传性，其代谢过程参与的酶包括MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）等。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是Hcy代谢过程中具有关键作用的酶，其具体有三类基因型：TT型、CC型及CT型。其中，Hcy受TT型的影响最大，MTHFR的活性在受到突变基因MTHFR C677T的影响后明显下降[4]。如果MTHFR活性的降落，可使5-甲基四氢叶酸的产生相对减少，以致于对5，10-亚甲基四氢叶酸反应、Hcy甲基供应等能力减弱，最终Hcy的代谢发生障碍，血浆中Hcy的水平也会有所提高。

关于心血管病发生的的机制与Hcy的关系尚不完全清楚，总结可能的发病机制如下：（1）氧化应激反应：Hcy发生主动氧化后，产生超氧化物、过氧化氢，损伤了内皮的组织功能，平滑肌细胞增殖，促进了血小板和粒细胞的激活。（2）Hcy是NO合酶发生氧化的辅助因子，促进了NO的生成量，使其被利用率严重下降[5]。通过以上等机制，使动脉发生粥样硬化性改变，进而诱导心血管疾病的产生。总之，大量研究表明，高Hcy血症是心脑血管疾病发生的危害要素。

3 MTHFR C677T基因多态性与不同心血管疾病的关系

3.1 MTHFR C677T基因多态性对高血压的影响

杨芳等研究表明发现经Hcy水平与MTHFR基因C677T 3种基因型间的分析发现CC、CT型人群中Hcy水平较CC型高。YANG等收集的27个世界各地研究中包括10415名研究对象，该研究得出的结论证实了这个观点。同时，梁长流等研究表明TT基因型产生H型高血压发病危险性与CC+CT基因型对比明显增加。因此，我们可认为C677T的多态性与Hcy水平有一定的相关性，并且MTHFR 677T突变基因型通过影响Hcy水平使高血压发病风险上升。

3.2 MTHFR C677T基因多态性对冠心病的影响

据海外分析结果提醒血浆Hcy与冠状动脉粥样硬化性心脏病发病危险性有明显的相关性。也有研究结果指出血浆Hcy每增长5 μmol/L，使心血管病的危险性上升1.65倍。由此猜测677T等位基因大概是H型高血压以及H型高血压伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病的敏感基因，MTHFR基因C677T多态性也许是H型高血压伴有冠心病的危害因子。

4 H型高血压的治疗

一般性的治疗对于H型高血压病人除了干涉生活习惯以外，同时建议多食用含叶酸丰富的食物。像动物肝脏、水果蔬菜、豆制品以及谷物类一般富含叶酸，但是通常在食物制作过程中会使叶酸含量丢失一部分，如在加热过程中叶酸流失很大。

药物性的治疗对单纯患有高血压的病患而言，应在降压治疗的基础上联合叶酸治疗，对于高血压伴心脑血管疾病的患者也是如此，主要是尚未发现补充叶酸治疗会对人体造成伤害；对于能配合且耐受的患者，建议在降压药物中联合服用叶酸0.8 mg，并坚持使用；若服用含有叶酸成分的复方药剂后，血压还未达到指标，可以适当考虑联用其他类型的降压药物，直至血压水平达到正常水准。

5 H型高血压在诊疗中存在的问题

CSPPT（中国脑卒中一级预防研究）研究显示对于预防脑卒中的有效性及安全性，推荐含有0.8 mg叶酸的固定复方制剂。但是长时间口服剂量大的叶酸，是否可以取得良好的疗效，迄今为止没有发现有效的证据，并且使用叶酸的安全还需要我们关注。

随访H型高血压患者过程中，监测其血Hcy水平，评估发生脑卒中的发生率，但是按时监测Hcy能否改善预后，目前没有证据能够支持。因为外界因子容易影响血Hcy的水平，例如叶酸摄取过多、C677T基因的多态性等，同时经调整叶酸剂量使血Hcy的水平下降，也没有发现有力的支持证据。

6 展 望

目前，我国脑卒中患者发病的原因主要和高血压有关，若患者伴有Hcy水平提高时，可能会导致高血压疾病对靶器官造成损伤，增加了患者发生心脑血管疾病的几率。因此为达到有效控制心脑血管病的发生，应该在治疗高血压的同时也积极治疗和预防高Hcy血症，这对高血压疾病的诊断、治疗过程提出了遵循个体化的要求，在进行减压治疗的过程中对其他存在的危险因子也需予以有效控制，因为MTHFR C677T是Hcy代谢的关键酶之一，所以对Hcy水平、MTHFR基因C677T多态性等的检测，有益于患者更早发现动脉粥样硬化。

[1]付 龙,孙溢晗,张月兰.MTHFR基因C677T多态性与H型高血压合并冠心病患者HCY、冠状动脉病变的关系[J].中国医科大学学报,2015,44(4):351-356.

[2]陈锦艳,梁华晟,邓珊珊.同型半胱氨酸、叶酸和亚硝酸盐代谢与脑卒中关系研究进展[J].内科,2013,8(5):526-527.

[3]胡兆霆,侯庆臻,赵素玲,等.H型高血压患者颈动脉结构和功能变化及与亚临床炎症的相关性[J].南方医科大学学报2012,32(8):1175.

[4]杨 芳.Hcy代谢酶MTHFR、CBS基因多态性与新疆哈萨克族和汉族高血压的相关性[D].石河子大学,2014.

[5]刘先锋.亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T和A1298C多态性与血浆同型半胱氨酸水平及冠脉病变程度的相关性分析[D].天津医科大学,2016.