坤泰胶囊安全性研究综述

王昕

作者单位：110032 辽宁省中医院

药品安全问题是医生和患者十分关注的问题，药品只有保障安全，才能拥有持久的生命力。和颜·坤泰胶囊属于国家医保乙类产品，在2000年获准上市（国药准字Z20000083），是CFDA批准的唯一治疗“卵巢功能衰退”的纯中药，入选全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材、全国高等中医药院校规划教材《中医妇科学》和《中西医结合妇产科》［1-2］。坤泰胶囊具有滋阴清热、安神除烦之功效，用于绝经前后诸证，在治疗卵巢功能衰退、改善卵巢储备功能降低等方面也有良好的效果，且无明显副作用，在推荐剂量范围内有良好的耐受性［3］。坤泰胶囊上市十多年来，国内专家学者对其安全性进行了深入的研究，已经积累了大量的资料，现对其安全性研究进行总结，以供临床应用和基础研究参考。

1 坤泰胶囊方解及熟地黄的毒理学研究

坤泰胶囊源自东汉末年医圣张仲景《伤寒论》的“黄连阿胶汤”，去鸡子黄，重用熟地黄，加茯苓，减少黄连用量，主要成分为熟地黄（河南焦作）、阿胶（山东东阿）、黄连（四川）、白芍（杭州）、茯苓（云南）和黄芩（河北）等六味药材。其中，熟地为君药，生精益髓，滋阴补肾。阿胶、白芍、黄连为臣药，阿胶、白芍补血养阴，补而不滞，养阴不腻，且能收敛精气，固摄元气，两者与熟地配伍，增强熟地滋阴养血的作用；黄连清虚火、清心除烦，与熟地配伍，滋阴降火、交通心肾。茯苓、黄芩为佐药，茯苓既健脾益气，为补肾精提供源泉，又能安神，治疗疲乏、失眠、心中烦热；黄芩清热泻火，加强黄连清虚火的作用。全方谨守病机，具有滋阴清热，交通心肾，调节阴阳平衡之功效。

熟地黄作为君药，滋阴养血，益精填髓，具有抗衰老、益智作用，提高免疫功能［4］。熟地黄是生地黄的炮制加工品，化学成分有糖类、氨基酸、梓醇等［5］。久服熟地黄会引起胸闷、气促、腹胀、轻度腹泻、头面奇痒和圆形风团块等不良反应，但是临床上并没有服用熟地黄后出现中毒的报道。刘华荣等［6］对熟地黄的亚急性毒性进行研究，未发现短期服用熟地黄对SD大鼠有毒性作用。马志会等［7］观察熟地黄对Wistar大鼠的亚慢性毒性，发现长期服用熟地黄对大鼠脂质代谢有一定影响，提示长期服用熟地黄需要定期监测肝脏功能和血脂代谢情况。

2 坤泰胶囊毒理学研究

2.1 一般药理学研究 一般药理学研究，是指对研究药物主要药效学作用以外所进行的广泛药理学研究，可以确定药物非期望药效性质，评价药物的安全性。徐静等［8］研究发现，坤泰胶囊可以改善去卵巢SD大鼠的钙磷代谢，改善其骨质疏松情况，是防治绝经后骨质疏松症的有效药物。骨质疏松症属于代谢性骨病，在中老年人中十分常见，尤其是绝经后妇女。坤泰胶囊不仅可以消除绝经症状，长期服用还可以预防绝经引起的骨量丢失和骨质疏松症等远期危害，具有良好的应用前景。张青霞等［9］采用自然老化法建立初老大鼠模型，发现围绝经期自然衰老SD大鼠单胺类神经递质的代谢发生紊乱，出现NE、DA含量的下降，5-HT含量升高，而坤泰胶囊可调节初老大鼠外周血单胺类神经递质水平，改善神经内分泌紊乱。潘立伟等［10］通过雌孕激素负荷法成功建立围绝经期子宫肌瘤大鼠模型，发现坤泰胶囊不参与子宫肌瘤的发生发展机制，不会促进围绝经期子宫肌瘤的增长，对围绝经期子宫肌瘤大鼠具有用药安全性。张绍芬等［11］发现，坤泰胶囊对更年期大鼠具有确切的营养子宫作用，但其对子宫内膜无明显的局部刺激作用。此外，楚喜英等［12］研究证实坤泰胶囊可通过调节控制性超排卵小鼠子宫内膜的微环境，提高子宫内膜的容受性，且具有剂量依赖性。

2.2 长期毒性研究 坤泰胶囊2～4周为1疗程，＞3个疗程收益更多。坤泰胶囊连续服用是否会产生长期毒性为评价坤泰胶囊长期应用的安全性，李艳青等［13］研究坤泰胶囊浸膏连续灌胃给药6个月对Wistar大鼠的毒性，并进行可逆性实验检测，发现坤泰胶囊浸膏＜25.0g/kg剂量对大鼠的生长发育、造血功能和血生化指标均无明显的毒性影响，各指标均在正常生理范围内，对大鼠主要脏器的组织形态学检查亦未发现有明显损伤性毒性变化，说明坤泰胶囊长期服用毒性低，临床用药量安全。

2.3 生殖毒性研究 坤泰胶囊在治疗妇科生殖及内分泌疾病方面，取得了良好的效果［3］。服药者多是以妊娠为目的育龄期妇女。为了探讨坤泰胶囊的生殖毒性及对妊娠方面的影响，王玮等［14］对坤泰胶囊进行了生殖毒性研究，发现坤泰胶囊成品粉剂量＜10.0g/kg，对SD雌性大鼠无明显生育力和早期胚胎毒性。龚立等［15］对SD大鼠母体、胚胎和胎仔的发育毒性进行了研究探讨，也得出了类似的结论，即坤泰胶囊成品粉对SD大鼠无明显的母体毒性和胚胎毒性，无致畸作用，对胎仔发育无不良反应。

3 对坤泰胶囊毒理学研究的分析和评价

3.1 对试验设计和过程的评价 坤泰胶囊毒理学研究的实验设计和方法科学合理，均采用随机对照的试验方法，动物模型成熟，检测指标明确，分析方法准确可靠，现象明显。一般药理学研究方面，徐静等［8］采用的去卵巢骨质疏松症模型是目前研究绝经后骨质疏松的最重要模型之一，该模型能够最大限度模拟出绝经后骨质疏松症的骨代谢情况，同时非常适合坤泰胶囊的给药方式；检测指标选择了骨密度这一黄金指标作为判断骨质疏松症的指标之一。张青霞等［9］采用自然老化法建立初老大鼠模型，潘立伟等［10］通过雌孕激素负荷法成功建立围绝经期子宫肌瘤大鼠模型，这些造模方法成熟，应用广泛。李艳青等［13］观察坤泰胶囊浸膏的长期毒性，进行了可逆性实验检测，探讨坤泰对试验动物的毒性反应的动态变化和可逆性，试验设计较科学。王玮等、龚立等［14-15］根据坤泰胶囊的作用特点，试验设计雄鼠不给予供试品，雌鼠单性别给药，整个实验过程流畅，检测指标具有代表性，全面反映坤泰胶囊对SD大鼠的毒性影响，操作简便，现象明显。

3.2 对结果的分析和评价 坤泰胶囊毒理学研究数据均比较完整，实验现象明显，结果符合预期，部分指标量效关系明显，实验结果比较可靠。在毒理学实验中，毒性效应的程度和性质一般与染毒剂量的大小相对应，剂量的增加使毒性效应趋于严重而不是减轻，形成了毒理学中的剂量-反应关系。在长期毒性试验中［13］，虽然坤泰胶囊高剂量组的个别生化指标与对照组比较有显著性差异，但所有值均在生理值范围内，坤泰胶囊低、中、高剂量组个别指标如DC、GLU的结果显示出一定的量效关系。王玮等［14］发现坤泰胶囊对SD雌性大鼠无明显生育力和早期胚胎毒性，龚立等［15］对大鼠母体、胚胎和胎仔的发育毒性进行了研究探讨，也得出了类似的结论，初步确定坤泰对SD大鼠的安全剂量范围在＜10.0g/kg，远超过临床剂量。

3.3 不足 虽然上述毒理学研究在一定程度上为揭示坤泰胶囊的使用安全性和作用机理提供了科学的研究依据，但目前关于坤泰胶囊的药理作用机制，仍未完全阐明。另外，对坤泰胶囊急性毒性、过敏性、局部刺激性、致癌试验和依赖性等方面研究较少，仍需开展大量研究，为临床安全用药提供更坚实的证据。

4 坤泰胶囊临床安全性研究

药物固有毒性通过毒理学研究大多可以被发现，而特异质毒性常在临床阶段才被发现［16］。毒理学研究的局限性在于实验动物与人存在对试验药物反应的种属差异，其结论并不能完全预示临床安全性。坤泰胶囊在临床上未见严重不良反应报道，与激素药物比较，坤泰胶囊的不良反应发生率低，症状一般较轻，不需要处理，但个别需要停用研究药物［17］。坤泰胶囊不良反应主要有胃部不适、阴道出血、乳房胀痛等［18-24］。

4.1 不良反应发生率 陈蓉等［18］研究坤泰胶囊和激素治疗更年期综合征，显示坤泰组不良反应发生率为25.6%，而激素组为46.9%。Ji-Ming Chen等［19］调查坤泰胶囊干预子宫内膜异位症患者术后使用GnRH-a导致的围绝经期症状的有效性和安全性，显示坤泰组不良反应发生率（32.0%）显著低于替勃龙组（72.0%）。坤泰胶囊的不良反应发生率比激素的低，为不愿用激素和不能用激素的患者提供更佳选择。为了减少不良反应发生，应该严格按照药品说明书使用，或遵医嘱，注意药物相互作用。

4.2 消化道反应 坤泰胶囊说明书提示，偶见服药后腹胀、胃痛，可改为饭后服药或停药处理。陈蓉等［18］评价坤泰胶囊治疗更年期综合征疗效，结果坤泰组77例中有3例发生消化道症状，主要是胃不适和大便干，而对照组70例中有6例。栾燕秋等［20］用坤泰胶囊治疗围绝经期妇女症状，结果坤泰组40例中有2例发生胃部不适，症状较轻。

4.3 阴道出血 张婧等［21］对绝经早期妇女研究发现，有子宫患者服用坤泰4～6个月时阴道流血发生率为14.3%，累计9d，而有子宫患者服用激素1～3个月，阴道流血发生率已达61.5%，累计172d。李文娟等［22］对绝经早期妇女的研究显示激素组阴道出血发生率（39.3%）显著高于坤泰组（11.1%）。王绍海等［23］发现阴道出血发生的风险，坤泰＜利维爱片＜协坤片联合安宫黄体酮＜倍美力片联合安宫黄体酮。如果出现非计划性阴道出血，建议停药观察。

4.4 乳房胀痛 乳房胀痛是绝经激素治疗最常见的副作用之一，李文娟等［22］研究发现坤泰胶囊和激素治疗绝经早期妇女乳房胀痛发生率高达50%，两组无明显差别，张婧等［21］研究也得到类似结论，但疼痛程度有差别，服药3个月内坤泰组患者自述乳房轻度胀痛有8例，无中重度胀痛病例；而激素组乳房轻度胀痛有6例，中重度5例。

4.5 肝肾功能 Ji-Ming Chen等［19］探索坤泰胶囊干预子宫内膜异位症患者术后使用GnRH-a导致的围绝经期症状的安全性，发现对肝肾功能无损害。另外，坤泰胶囊单用或者联合雌激素治疗绝经综合征［24-25］，用药期间血常规、肝、肾功能检查亦未发现明显异常。

综上所述，坤泰胶囊不良反应小，相对安全。但其仍然存在局限性，临床随机对照试验样本量少，严格挑选，不能代表普遍的患者，并且观察时间短，未能发现罕见的不良反应。因此，坤泰胶囊临床安全性评价还缺乏大样本、长期的观察性研究数据，临床上需加强不良反应监测。