哺乳动物肉类过敏患者的临床特点

李丽莎，文利平，尹 佳，周俊雄，顾建青，李 宏，王良录，关 凯，孙劲旅，王瑞琦

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态(过敏)反应科， 过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室

哺乳动物肉类过敏是近年来新发现的一种特殊的食物过敏反应，世界各地均有病例报道，由于其不同于传统免疫球蛋白E(IgE)介导的Ⅰ型变态反应，目前是国内外研究热点。其主要特点：(1)变态反应的表现,包括荨麻疹、水肿、呕吐、腹泻，甚至晕厥休克，符合速发Ⅰ型变态反应的临床特点，但这些症状却发生在患者进食哺乳动物肉类3～6 h以后，表现为延迟出现的Ⅰ型变态反应；(2)该变态反应相关IgE特异性识别的变应原表位是一种寡糖基，即半乳糖-α-1,3-半乳糖，简称为α-Gal，而非传统认知中的肽段[1]；(3)多数哺乳动物肉类过敏的发生与患者被蜱叮咬的病史有关，这是首次发现的一种由体表寄生虫叮咬引起的食物过敏反应[2]。蜱叮咬相关哺乳动物肉类过敏最早由美国学者发现，中国此类病例少见报道，可能与医师认识不足有关。本文总结13例哺乳动物肉类过敏病例的临床特点，并结合文献进行讨论分析，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集在北京协和医院变态(过敏)反应科就诊的可疑哺乳动物肉类过敏患者，详细采集病史，行皮肤试验及体外血清特异性IgE检测，确诊13例。

1.1.1 哺乳动物肉类过敏诊断：(1)进食哺乳动物肉类后出现典型变态反应症状，包括荨麻疹、水肿、喘息、晕厥等；(2)体内和/或体外辅助检查提示患者体内存在哺乳动物肉类的特异性IgE抗体；(3)结合病史和体内/体外变应原检查结果，排除其他食物或药物过敏诱因。

1.1.2 辅助检查：(1)皮肤点刺试验：用含甘油的商业化皮肤点刺试验抗原试剂，包括猪肉、牛肉、羊肉提取液(协和新华联药业提供，中国北京)，分别行皮肤点刺试验。皮试后15 min观察点刺处风团和红晕的大小，风团最大直径比阴性对照大3 mm视为阳性结果。(2)皮内试验：用商品化皮内试验的抗原试剂，包括含粉尘螨、交链孢霉、枝状枝孢、柏树花粉、桦树花粉、大籽蒿花粉、葎草花粉、猫皮屑、狗皮屑等中国北方常见吸入变应原，以及猪肉、羊肉、牛肉的变应原制剂(协和新华联药业，中国北京)做皮内试验，皮试后15 min测量局部风团和红晕大小，以风团最大直径计，判断标准：5～9 mm为(+)，10～14 mm为(++)，15～19 mm为(+++)， 20 mm 及以上为(++++)。(3)体外血清特异性IgE(sIgE)检测：抽取患者静脉血，提取血清，用瑞典Phadia公司Phamacia Uni-Cap系统，应用放射变应原吸附试验荧光酶联免疫法检测变应原sIgE，种类包括尘螨、霉菌、花粉、动物毛等常见吸入变应原sIgE以及猪肉、牛肉、羊肉及α-Gal的sIgE。

1.2 统计学方法

采用SPSS统计学软件(IBM SPSS 19.0中文版)进行统计分析。临床特征相关数据以中位数和分布范围表示，症状发生频率以百分数表示，不同变应原sIgE之间的关系分析采用Pearson线性相关分析。以P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 基本人口学资料

北京协和医院变态(过敏)反应科共确诊患者13例，其中男5例，女8例；年龄32～59岁，中位年龄45岁。其中3例患者同时患有变应性鼻炎，包括对春季树木花粉过敏者1例，真菌过敏者2例。1例患者过敏性疾病家族史阳性，其弟患有变应性鼻炎。4例患者长期居住在郊区农村，2例患者在郊区长大，目前住在城区，其余7例患者长住城区。

2.2 临床表现

所有患者均在进食哺乳动物肉类食品(诱因包括猪肉、牛肉、羊肉及狗肉)后出现典型的变态反应症状，忌食则不再发作。就诊时病程为1个月～30年，中位病程35个月。就诊前严重变态反应发作次数为1～70次，中位次数4次。

首次发作严重变态反应在夏季(蜱虫叮咬高发季节)者占56%，多在夜间及凌晨发作，距离末次进食3～5 h发作者12例，只有1例患者于餐后10 min即快速发病。发作症状为荨麻疹及瘙痒皮肤症状者13例，占100%；出现胸闷、喘憋等呼吸道症状者9例，占69.2%；出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状者9例，占69.2%，发生头晕、黑朦、晕厥等心血管系统症状者8例，占61.5%。患者因变态反应症状而急诊次数0～7次，中位数为2次。

2.3 患者病史

血型分析发现，A型血者占46.1%(6/13)，O型血者占38.5%(5/13)，B型血者占15.4%(2/13)。蜱叮咬史分析发现， 13例患者中5例有明确的蜱叮咬史，占38.5%，其中1例叮咬后出现大局部反应且持续7 d以上，其余4例患者在蜱叮咬后反应小且很快消退，其中2例患者提供叮咬之蜱虫活体标本，经过军事医学科学院及中国科学院大学专家鉴定为长角血蜱。其他3例患者疑似被蜱叮咬，占23.0%；5例患者否认蜱叮咬史，占38.5%。12例患者或长期居住在农村/林场，或家中养狗(常户外活动)，有被蜱叮咬的潜在可能性。占92.3%；仅1例患者生活在城区，也未养狗等宠物，在发病前2个月在台湾旅游过程中，曾在草丛中活动，故仍有可疑被蜱虫叮咬史。所有患者均无蜱叮咬相关传感染性疾病病史，如莱姆病、立克次体病、出血热、蜱传伤寒、蜱传脑炎等。

2.4 辅助检查结果

2.4.1 皮肤点刺试验：在12例完成哺乳动物肉类(猪肉、牛肉及羊肉)皮肤点刺试验的患者中，8例患者结果为+，占66.7%，其风团直径为3 mm，红晕≤10 mm；4例患者哺乳动物肉类皮肤点刺试验结果为-，占33.3%。

2.4.2 皮内试验：3例患者因试剂供货中断而未做，10例行哺乳动物肉类(猪肉、牛肉及羊肉)皮内试验患者结果均为++，风团直径≥10 mm。

2.4.3 体外试验：2例患者血清猪肉sIgE检测结果阴性(<0.35 KUA/L)，11(84.6%)例血清猪肉sIgE检测阳性者sIgE水平为5.7(1.3，15.3)KUA/L；3例α-Gal sIgE结果为阴性，10例(76.9%)α-Gal sIgE阳性者α-Gal sIgE水平为24.3(4.7，40.9)KUA/L。猪肉与α-Gal sIgE水平呈显著正相关(r=0.919，P=0.001)。

2.5 随访及治疗结局

所有患者均每1～2年随访1次，共随访3～6年。随访期间，6例患者因主动或无意中相关食物摄入后再次出现变态反应，仍然不能进食哺乳动物肉类，占46.2%； 4例逐渐摄入少量哺乳动物肉制品，但在进食哺乳动物的内脏时出现变态反应症状，占30.7%；3例因恐惧心理不愿或不敢再次尝试进食，占23.1%。

3 讨论

哺乳动物肉类引起的延迟性变态反应是一种新发现的临床综合征，首次报道于美国东南部。有研究者观察到一些患者在进食猪/牛/羊肉3～6 h后出现荨麻疹、瘙痒、腹痛、腹泻，甚至晕厥休克症状，行哺乳动物肉类皮肤点刺试验呈阴性或弱阳性反应，新鲜哺乳动物肉类浸液皮肤点刺及哺乳动物肉类制剂皮内试验呈阳性或强阳性反应，体外血清学检测哺乳动物肉类sIgE结果阳性，而患者停止进食哺乳动物肉类后症状不再出现[1]。其后该研究小组又对12例患者进行了开放性食物激发试验，患者一次性食用150 g猪肉香肠，在进食3～6 h后观察到变态反应症状，同时外周血类胰蛋白酶水平升高，嗜碱性粒细胞活化，与临床症状出现及达峰时间一致。提示进食哺乳动物肉类确实可引发延迟性变态反应，且为IgE介导的Ⅰ型变态反应[3]。本文总结的13例哺乳动物肉类过敏患者临床表现及辅助检查结果与前述病例特点相符。

进一步研究哺乳动物肉类过敏的机制发现，一种特殊的寡聚糖，即α-Gal，成为关注的焦点。α-Gal广泛存在于非灵长类哺乳动物的组织器官中，人体内不含此糖基[4]。抗α-Gal的IgG抗体占周围血总IgG的1%，与人体接受动物器官移植后产生的排异反应相关[5]。

α-Gal之sIgE的发现始于2005年，美国北卡罗来纳州有肿瘤科医师观察到西妥昔单抗，一种抗表皮生长因子受体抗体，在多例患者中引发严重变态反应，且常在首次静脉用药时发生，提示在使用该药之前过敏患者体内就已经存在单抗特异性IgE抗体[6-7]；其后变应原表位分析及竞争抑制实验证实，该抗体实际是针对寡聚糖α-Gal的sIgE，该糖基位于西妥昔单抗重链的抗原结合部位[6]。这些研究提示α-Gal sIgE可引起速发型药物过敏反应，那么IgE介导的哺乳动物肉类过敏反应是否也与α-Gal sIgE相关呢？

进一步研究发现，哺乳动物肉类过敏患者血中α-Gal sIgE多为阳性，且其水平与猪/牛/羊肉sIgE水平成正相关，使用带α-Gal糖基的载体珠可结合吸附患者血清中的哺乳动物肉类sIgE抗体，提示α-Gal很可能是哺乳动物肉类IgE所特异性识别的变应原表位，哺乳动物肉类过敏反应可能是由α-Gal sIgE所介导的[1]。

本文总结的哺乳动物肉类过敏病例中，绝大多数均为进食肉类后3～5 h才出现荨麻疹、哮喘、晕厥等症状，与文献报道哺乳动物肉类过敏表现为迟发变态反应相符。关于此类Ⅰ型变态反应延迟发生的原因尚不明确，Platts-Mills研究小组正在进行相关机制的研究，他们抽取哺乳动物肉类过敏患者的全血标本，使用含α-Gal表位丰富的西妥昔单抗或牛甲状腺球蛋白作体外刺激试验，发现血中嗜碱性粒细胞受到刺激30 min后即被激活，CD63+细胞比例升高至15%以上。提示哺乳动物肉类过敏反应的延迟性并不是源于效应细胞存在缺陷，一旦血中嗜碱性粒细胞接触到α-Gal，就会被迅速激活[3]。有研究者推测，延迟反应可能与含有α-Gal的糖脂质和糖蛋白的消化、吸收特性有关[8]。从消化的哺乳动物肉类中释放出的糖基会结合于脂质颗粒上，包括乳糜微粒或极低密度脂蛋白颗粒[7]。在脂质颗粒表面的α-Gal糖基更容易激活嗜碱性粒细胞或肥大细胞，引发变态反应症状，但这些颗粒需要数小时才能形成[8]，使得变态反应也延迟发生。目前，此假说仍然缺乏确切的证据。

本组病例中有1例中年男性患者较为特殊，其在进食哺乳动物肉类10 min后即出现症状，表现为速发变态反应。美国和日本报道的病例中都有少数类似患者。美国一篇对24例哺乳动物肉类过敏患者的报道中，有1例老年女性在进食后1～2 h出现症状[1]；日本一项包含了29例牛肉过敏患者的研究中发现，有7例患者曾在进食牛肉后1～1.5 h出现变态反应症状[9]。提示哺乳动物肉类过敏不一定都表现为3 h以后才发作的延迟反应，亚洲黄种人是否与欧美白种人存在不同的临床特点、此种更为迅速发作的变态反应是否基于α-Gal表位以外的变应原组分等问题尚有待进一步研究。

对血型分布的研究发现，本研究中2例为B型血，其余11例分别为A型和O型血，这与瑞典人群中哺乳动物肉类过敏病例的血型分布特点[10]一致。α-Gal抗原是存在于除人和旧世纪猿以外的非灵长类哺乳动物体内的主要异种抗原，而人的ABO血型多糖抗原系统与α-Gal多糖抗原相似，其中B抗原最为相似[11]。因此，相对于A型和O型血的人来说，B型血的个体可能更容易对α-Gal抗原产生耐受，而不易生成抗α-Gal之IgE抗体，因此不容易发生哺乳动物肉类过敏反应。但目前这还只是推论，需要大规模的流行病学调查加以证实。

另一方面，因哺乳动物肉类过敏就诊的患者在既往多年均能正常进食哺乳动物肉类而无不良反应，这促使研究者们思考是否存在引起哺乳动物肉类过敏的触发因素。目前已有多篇文献报道，蜱叮咬是引发哺乳动物肉类过敏的重要原因。美国研究者发现人群中α-Gal sIgE阳性率高的地区及哺乳动物肉类过敏报道例数多的地区与美洲花蜱的自然分布区域一致，正是蜱叮咬的高发区[2]。受试者被美洲花蜱叮咬后血α-Gal sIgE水平可升高至叮咬前的20倍以上。Hamsten等[12]在篦子硬蜱的胃肠道内检测到了α-Gal，他们总结的39例哺乳动物肉类过敏患者均有蜱叮咬史，大多数患者体内存在篦子硬蜱 sIgE，并且其水平与α-Gal sIgE水平呈正相关。

本组病例与国外报道相比的显著区别是13例患者中只有5例有明确蜱叮咬史，其余患者或只有可疑病史或否认被叮咬，这些后天获得哺乳动物肉类过敏的患者是否也都是继发于蜱叮咬需要进一步探讨。从高危因素上分析，这些患者或长期居住在农村/林场，或经常去农村旅游，且半数以上家中养狗，仍然属于被蜱叮咬的高危人群。另一方面，本研究中红肉所致严重变态反应的首次发作半数以上在夏季，可能就与夏季更容易发生蜱叮咬，进而产生抗α-Gal sIgE，使得红肉致严重变态反应风险增高有关。因此，存在一种可能性是，患者曾经被叮咬，只是局部反应不明显，以至于忽略了这一病史。

本组哺乳动物肉类过敏患者的地域分布主要是北京、河北、河南、安徽以及东北地区的黑龙江、辽宁省，这些省份的确有蜱类分布。北京周边省份常见的蜱种类有锐缘蜱属、血蜱属、革蜱属和扇头蜱属，东北地区常见的蜱种类有硬蜱属、血蜱属和革蜱属[13]。但是，除黑龙江和辽宁以外，这些省份并不是蜱传疾病高发地区。根据文献报道，中国蜱传疾病高发地包括云南、新疆、内蒙、西藏、福建及东北地区[14]，与本组患者的地域来源并不完全一致。分析其原因，可能与病例数较少，无法体现出地域分布倾向有关。为明确我国哺乳动物肉类过敏患者的发病是否与蜱叮咬有关，应当深入蜱传疾病高发省市，集中调查曾有蜱叮咬史的人群，评估其中哺乳动物肉类过敏的发病率与蜱叮咬史的关系。

确诊哺乳动物肉类过敏后，患者需忌食各种哺乳动物肉类，并随诊其血中α-Gal sIgE水平变化。有研究发现，若严格避免蜱叮咬，α-Gal sIgE水平会逐渐下降，1～2年后患者可能对哺乳动物肉类产生耐受[15]。目前尚无对哺乳动物肉类过敏进行脱敏治疗的报道。

哺乳动物肉类过敏是一种新发现的延迟型变态反应，由α-Gal sIgE抗体所介导，可能继发于蜱叮咬。本文首次总结了国内13例哺乳动物肉类过敏患者，其临床表现与国外报道基本相符，但也有不同之处，如多数病例没有明确的蜱叮咬史，1例为典型速发变态反应。进一步的研究应当开展流行病学调查，深入研究我国哺乳动物肉类过敏患者的特点。