肺结核合并糖尿病耐药机制及其与血糖水平关系

王彩琳 李元军 韩笑 李春瑜

1 肺结核与糖尿病的相互关系

肺结核合并糖尿病患者是指同时罹患有肺结核病与糖尿病2种疾病的人群。近些年来很多证据表明糖尿病是患肺结核病的重要危险因素之一。糖尿病患者感染结核的可能性是正常人群3～4倍[1]。近些年来，虽然肺结核发病率出现逐渐减少的趋势，但结核合并糖尿病患者的比例却在逐渐增加[2]。每10个肺结核患者中大约有1～2个人合并糖尿病[3]。有研究表明：糖尿病不仅增加了结核病的患病风险，而且影响了抗结核药物的治疗效果，很大程度上增加了治疗的失败率与复发率[4]，导致病程进展快、治疗周期延长、不良反应增加、耐药率升高。既加重了患者的病情与医疗费用，也提高了医生的治疗难度与社会医疗负担。因此针对该患病人群中耐药情况及其与血糖水平关系的分析有利于指导临床用药、选择合适的治疗方案及对预后影响进行评估。

2 肺结核合并糖尿病的发病机制

目前肺结核合并糖尿病的发病机制主要有以下几个方面。

2.1 三大营养物质代谢紊乱 血糖水平较高者体内葡萄糖、蛋白质、三酰甘油、胆固醇、丙酮酸等水平异常升高，使患者免疫功能受损，不仅为结核杆菌提供了良好的繁殖环境，还加快其繁殖速度。

2.2 维生素A缺乏 糖尿病患者血糖水平控制不佳者普遍存在维生素A缺乏，而维生素A对免疫系统起调节作用，可保护机体不受过氧化物的损伤，其缺乏将加重免疫异常，且将导致呼吸道黏膜和免疫系统损害，增加细菌感染的机会[5]。

2.3 瘦素 糖尿病患者中，细胞因子瘦素调节食欲功能失调，使血糖水平控制不佳，加重糖尿病进程，而我国学者[6]研究发现结核病患者瘦素也处于低水平状态，可见瘦素在结核病及糖尿病之间存在一定的相关性。

2.4 氧化应激 肺结核患者体内氧化应激呈病理性加重状态，活性氧自由基的增多可导致胰岛素抵抗，另外血糖水平增高可促进氧化应激影响胰岛素的分泌及作用，加速糖尿病的进程[7]。

2.5 转化生长因子β1(transforming growth factor β，TGFβ) 它是一种具有免疫抑制作用的负调控因子，在肺结核或者糖尿病患者体内其水平都明显升高，它通过自杀相关因子/自杀相关因子配体(Fas/Fas L)系统介导大量T细胞丢失，抑制免疫，增加宿主对结核杆菌的易感性[8]。

2.6 抗结核药物的影响 利福平、吡嗪酰胺等抗痨药物在治疗过程中会造成一定程度肝肾功能的损害，从而影响糖代谢，使血糖水平难以控制；另一方面，长期糖尿病可引起肝肾损害等并发症，影响抗结核药物的使用剂量及疗程，对结核病的治疗造成了一定困扰。

3 结核分枝杆菌的耐药机制

结核分枝杆菌的耐药性不能利用质粒的介导作用从其他细菌得到，只能由染色体的介导作用获得耐药，目前研究大多是针对于药物的作用靶位和相关基因突变[9]。其耐药机制主要为以下几点。

3.1 内在耐药性 即细胞壁通透性障碍的情况下药物无法快速进入细胞壁间隙，产生了分枝杆菌内在性耐药。

3.2 获得性耐药 主要是由于基因突变所致，基因突变导致抗生素靶位产生变异使药物在细胞内处于失活状态。①异烟肼耐药性的原因主要包括katG基因的插入、缺失以及点突变[10]。也有研究表明[11]，kasA和ndh等出现的基因变化和异烟肼耐药有着密切的联系。②利福平的耐药与rpob基因突变相关。③乙胺丁醇的耐药与阿拉伯糖基转移酶编码基因的操纵子embA、embB和embC突变相关。④氨基糖苷类药物：rrs基因和rpsl基因之间产生突变对链霉素产生耐药。而对紫霉素和卷曲霉素耐药的原因主要是tlyA基因[12]。⑤DncA基因突变会导致吡嗪酰胺耐药。⑥thyA基因突变也可使对氨基水杨酸钠发生耐药。⑦编码细菌DNA螺旋酶gyrA基因出现突变，会导致氟喹诺酮类药物的耐药[13]。

3.3 结核分枝杆菌外排泵的表达 相关研究发现结核分枝杆菌可以产生药物主动外排泵表达的现象，可以泵出细胞内所含药物导致细胞内部药物浓度降低，无法对分枝杆菌的生长产生有效的抑制，进而产生抗菌药物的耐受性[11]。

4 肺结核合并糖尿病耐药率增加的因素

有研究表明血糖水平较高者糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，为结核分枝杆菌提供了良好的生长环境，加快结核分枝杆菌繁殖速度，菌群不断增大，变异速度加快，最终导致耐药基因突变，耐药菌的出现[14]。有报道称[15]空腹血糖大于12 mmol/L的患者巨噬细胞吞噬功能较空腹血糖小于12 mmol/L的患者显著降低，且糖尿病本身具有免疫功能的损害，其潜在的机制可能与控制高血糖有关，这可能使耐药菌株得以生长。此外，复治肺结核合并糖尿病患者病史长，疗程长，不良反应易导致多脏器病变，因此限制某些抗结核药物的正常或者继续使用，影响了治疗效果，使病情迁延反复最终使得耐药增加[16]。然而，目前关于此合并症具体基因层面耐药机制的研究较少。

5 肺结核合并糖尿病耐药情况近期临床研究

关于糖尿病合并肺结核耐药情况，近些年来一些国内外相关研究得出了不同的结果。例如：我国学者郑春兰等人[17]在初治肺结核合并糖尿病患者预后的多因素分析中得出结论：肺结核合并糖尿病和肺结核不伴有糖尿病患者组中耐药率分别为31.3%和19.6%。孙杰莲[18]的研究中指出：复治肺结核合并糖尿病患者抗结核药物耐药性较高，与郑春兰等人的研究结果相一致。但是魏建华等[19]研究中糖尿病合并初治菌阳肺结核患者初始耐药占30%，初治菌阳肺结核不合并糖尿病患者初始耐药占31.8%，两组耐药差异无统计学意义。曾海燕[20]在分析复治肺结核合并糖尿病患者抗结核药物耐药情况的研究中得出，肺结核合并糖尿病耐药率为68.0%，单纯肺结核耐药率为64.0%，两组差异无统计学意义。我国北京学者[21]研究结果得出：在中国北京的三级医疗机构中，有很高比例的结核病患者同时患有糖尿病，但无充足的证据表明2型糖尿病和耐药结核病之间没有明显的关联。可见无论是初治还是复治肺结核，对于肺结核合并糖尿病是否更加容易耐药，目前仍然没有一致的结果。

6 肺结核合并糖尿病耐药率与血糖水平的关系

结核病和糖尿病的预防和治疗在全球范围内的所有环境中都面临着重大的公共卫生挑战，尤其是在糖尿病缺乏控制的情况下。近期关于血糖水平与耐药的关系，大多数学者都得出了一致的结论，即血糖水平与耐药率呈正相关。有研究[22]显示血糖水平控制不佳(PGC)：糖化血红蛋白(HbA1c)值为(10±2.6)%，即使对于最初的药物敏感型结核病患者，治疗完成率也较血糖水平控制良好者(OGC)：HbA1c值为(5±1.50)%降低大约85%。同时这些患者也较大比例的引起了耐药的产生和二次传播。在曾海燕[20]的研究中，当空腹血糖低于7.2 mmol/L时，实验组耐药率为50.0%。血糖水平范围为7.1～14.0 mmol/L，实验组耐药率为64.0%。血糖高于14.0 mmol/L，实验组耐药率为76.0%。周治华[23]在复治肺结核合并2型糖尿病患者耐药率的研究也得出相同的结果，当空腹血糖＜7.1 mmol/L时，患者耐药率最低为50.00%；当空腹血糖＞14.0 mmol/L时，患者耐药率最高为76.7%。印度学者[22]在一项大样本研究中得出423例血糖水平控制不佳的患者中有47例(11.11%)发现了耐多药结核(MDR)，而血糖控制良好组的患者均无MDR。由此可见不同血糖水平状态下，此合并症患者血糖水平越高，耐药率越高。

关于肺结核合并糖尿病患者具体对哪种抗结核药物的耐药性高，目前相关研究较少。操敏等人[24]的研究结果是2型糖尿病合并初治肺结核患者存在较高的耐药率，其特点以单耐药，链霉素耐药最多，且喹诺酮类药物耐药率也颇高，而多耐药者较复治患者少见，乙胺丁醇耐药者少见，其机制可能与乙胺丁醇耐药基因发生突变的过程较为复杂有关。所以对肺结核合并糖尿病初治的患者，应尽早行抗结核药物敏感试验，做到早期发现耐药患者、耐药种类，早期选择敏感性药物，可以增加治疗的成功率，节约医疗成本，降低住院率。所以在抗结核的过程中，控制血糖水平至关重要。上述文献中[20，23]给出的空腹血糖14.0 mmol/L的水平可以作为临床治疗过程中尽量避免耐药产生的参考值。更加标准的血糖控制值需要行进一步的前瞻性研究来证实。但是无论是初治还是复治结核，目前都没有一致的研究结果表明肺结核合并糖尿病更容易发生抗结核药耐药。鉴于目前研究结果不一致，所以与此相关的更大样本的临床研究应该进一步深入开展。