胃食管反流病与呼吸系统疾病的相关性研究进展

袁莉莉 季锋

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃内容物反流至食管，引起一系列不适症状和或并发症的一种消化系统动力障碍性疾病。美国胃肠病学院发布的2013年新版GERD诊断和管理指南将GERD定义为：由胃内容物反流入食管或以上部位，进入口腔(包括咽部)或肺部引起的症状或并发症。其临床表现可分为食管内症候群和食管外症候群[1]，前者包括反酸、胃灼热感、嗳气、胸痛等，后者包括慢性咳嗽、咽部异物感、声音嘶哑等。在GERD的食管外症状中，呼吸道症状是最常见和最重要的表现。

GERD在国外有较高发病率，近年来在我国的发病率也呈较明显上升趋势，与此同时，GERD的食管外表现越来越受到各界的重视。胃食管反流病与多种呼吸系统疾病，包括哮喘、单纯慢性咳嗽、特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)及囊性纤维化等有联系。一些合并有明确肺部疾病个体的反流物可反流至近端食管，这一事实更提示我们两者之间的联系并不是偶然的[2]。然而，这种合并呼吸系统疾病的患者往往并不表现为典型的反流症状如胃灼热感和(或)反酸，这使得很多临床医师经验性地忽略了GERD的可能性。本文就GERD与部分呼吸系统疾病相关研究进展综述如下。

一、GERD与支气管哮喘

支气管哮喘是呼吸系统较常见的疾病，是由多种炎性细胞、炎性介质、细胞因子参与发生的气管支气管慢性非特异性炎症性疾病。近年来，多数学者认为GERD与哮喘可能相关。2007年Sharma等[3]的一项随机双盲试验研究得出结论为：奥美拉唑联合多潘立酮治疗GERD与哮喘共存患者可显著缓解哮喘症状，改善肺功能指标。然而二者之间相互关系尚存争议。2003年Gibson等[4]研究结果示，对合并GERD的哮喘患者予以抗反流治疗，哮喘症状，药物用量及肺功能无改善。季锋等[5]研究发现，Nissen胃底折叠联合高选择性迷走神经切断术治疗反流性哮喘综合征安全、可行、有效。贾丽萍[6]的动物实验研究结果显示，多次食管酸灌注可引起气道内炎症反应，伴有血清及BALF中的BRP-39浓度明显升高，可能与GERD诱发或加重哮喘有关。2006年蒙特利尔全球共识中指出哮喘与GERD相互影响，GERD常为哮喘加重因素而较少成为哮喘单一致病因素，可能对哮喘产生直接或间接的影响。

GERD引起哮喘可能与下列机制有关[7]：反流物的微量吸入进入气管，直接刺激迷走神经感受器引起支气管痉挛；通过反流物作用于食管壁分布的迷走神经末梢反射性的引起支气管痉挛，气道阻力增加；反流物进入气管直接引起气道黏膜损伤和炎症；反流通过炎性物质、迷走神经反射和神经源性炎症等导致气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR)。

另外，哮喘引起胃食管反流可能与下列机制有关[7]：咳嗽剧烈、哮喘发作时胸内负压增加、腹内压增加，膈肌下移，支气管扩张剂的应用使食管下段括约肌(LES)压力降低、增加食管括约肌一过性松弛机会，以及通过迷走神经反射等均使得哮喘可成为加重或诱发胃食管反流的因素。尽管目前有多种假设理论解释上述机制，但其确切机制还有待进一步深入研究。

二、GERD与慢性咳嗽

胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux induced cough,GERC)是GERD中的特殊类型之一，又称反流性咳嗽综合征，是慢性咳嗽常见病因之一。此类患者往往以单纯的咳嗽为唯一临床表现，使得临床医师容易忽视GERD的存在，因此对于这种咳嗽的治疗往往收获不了满意的临床效果，值得我们深思。李治仝等[8]发现，食管裂孔疝(HH)常伴有呼吸系统症状包括慢性咳嗽等，并发现腹腔镜下胃底折叠术治疗HH及改善呼吸系统症状有良好效果。Irwin等[9]研究发现某些难治性咳嗽与GERD有关，咳嗽与反流指标明显相关，且抗反流治疗后相关指标趋向好转。季锋等[10]研究从40例慢性咳嗽患者中检出GERC28例，经常规治疗无效，经抑酸治疗后慢性咳嗽得到有效控制，证实GERD为慢性咳嗽的病因或诱发因素。国内胡志伟等[11]发现腹腔镜胃底折叠术治疗GERD相关性咳嗽安全有效且有较高的患者满意度。

GERC的发病机制目前尚不完全清楚，但目前现有的主要学说如下[12]：(1)高位反流机制。胃内容物反流至咽喉或误吸入肺部，直接或间接刺激咳嗽感受器从而引起咳嗽；长期反流物刺激或能使咳嗽感受器结构重塑，使感受器数目增加，感受阈值下降即敏感性增高，咳嗽中枢兴奋性增加。(2)低位反流机制。食管下段黏膜的化学及机械牵张感受器受到反流物刺激，通过食管—支气管反射兴奋咳嗽中枢引起咳嗽，同时可能引起相关传出神经释放一些P物质等神经肽类，引起神经源性炎症和炎性介质的释放，从而刺激咳嗽中枢引起咳嗽。另有细菌定植学说等对以上主流学说的补充。综上，GERC的发病机制尚无确切定论，其治疗方案的选择和疗效更待深一步研究。

三、GERD与IPF

IPF是一种慢性、进行性发展的肺纤维增殖性疾病，主要病理学改变是正常肺泡结构消失，肌成纤维细胞灶形成和细胞外基质过度沉积。目前其病因未明，尚缺乏确切有效的治疗手段，现有的治疗手段均不能显著改善IPF患者的生存率和显著提高患者的生活质量，因而我们应该积极探索其病因，发病机制等，转换临床模式，治疗应逐步转变为以预防为主，针对可能的病因进行治疗，从而改善IPF患者的预后，降低病死率。

越来越多的临床及基础研究提示GERD与IPF之间具有较高的相关性，Lee等[13]研究结果表明抑酸药使用与患者生存时间延长有关，抑酸药使用可能是延长IPF患者生存时间的独立因素，另与IPF患者低评分有关。齐军等[14]研究发现，IPF患者胃食管反流阳性率高,但往往缺少典型的胃食管反流症状。在不具备胃酸监测条件的医院,GerdQ可用于评价IPF患者是否存在胃食管反流。但二者确切关系尚不清楚，需要进一步研究来探索，多数学者认为GERD可能是IPF的重要致病因素之一,提出了以下可能机制[14]：在具有较高易感性人群中，长期慢性吸入反流物可损伤肺泡上皮细胞，上皮细胞异常增生和后续的一系列组织异常修复导致肺组织纤维化。肺泡上皮细胞受损引起肺泡毛细血管扩张，引起毛细血管网通透性改变，血浆蛋白渗出到肺泡腔和间质，可能激活凝血级联反应，使纤维蛋白沉积。肺泡上皮受损后还可使结缔组织生长因子，血小板源性生长因子、肿瘤坏死因子等多种细胞因子分泌增多，细胞外基质沉积增多，从而促进肺间质纤维化的形成和发展。

四、GERD与COPD

COPD是以持续的不可逆的气流受限及气道慢性炎症为特征的慢性呼吸系统疾病，典型临床表现为反复咳嗽、咳痰、喘息等。近年来，COPD患病率逐渐升高，其危险因素主要包括：遗传、年龄、吸烟、空气污染、气候等。COPD发病机制尚未完全清楚，目前认为与炎症反应、蛋白酶—抗蛋白酶系统失衡及氧化应激等相关。近年来不断有临床发现及研究证实COPD患者GERD发生率明显高于普通人群，二者之间关系的研究成为热点，临床上COPD并GERD的患者尤其老年患者，常有典型COPD症状如反复咳嗽、咳痰、憋喘等而无GERD典型症状像反酸、胃灼热感、嗳气等，常常使得呼吸科医师忽视GERD的存在，表现为患者接受COPD治疗后收获不了满意效果，一定程度上延误了治疗时机。下文就近年来COPD与GERD相关研究进展简要叙述。

众多研究结果之间虽存在一定差异，但多数结果表明COPD人群中GERD患病率高于正常人群。Lee等采用食管24 h PH监测观察了COPD患者中GERD发病情况，结果发现其GERD患病率明显高于对照组，通过检测COPD患者组肺组织内胃蛋白酶含量发现33%的COPD患者肺部存在胃蛋白酶，且比例远高于正常人群。目前认为GERD主要通过促进疾病进展和病情加重、降低患者生活质量和加重患者疾病经济负担等影响COPD。Rogha等[15]研究发现，并GERD的COPD患者病情进展更重、住院时间更长且药物治疗策略更复杂。同时一项关于COPD患者承担医疗费用的回顾性研究发现，并GERD的COPD患者人群每年医疗花费增加36%，增加的医疗费用可能与这些COPD患者急性发作而再入院治疗的次数增多有关。现认为GERD加重COPD可能机制如下：①少量反流物误吸进入呼吸道直接刺激呼吸道黏膜，导致气道炎症发生，或经神经反射引起气道痉挛、阻塞；②反流物直接刺激食管黏膜内神经末梢(化学和机械感受器)，通过迷走神经介导的食管—支气管反射，使气道痉挛[16]。亦有部分学者认为在气道气流受限基础上，定植于消化道的细菌随反流物进入气道，在机体体抗力低下状态，引起呼吸道感染，使COPD加重。

五、小结

GERD患者主要表现为反酸、胃灼热感、胸痛等，但部分患者以咳嗽、哮喘等呼吸系统症状为主要表现甚至为唯一表现而就诊，因而影响临床医师判断，易出现误诊、漏诊。因此在临床工作中对于以食管外症状首诊而经相关正规治疗效果不佳的患者应考虑GERD存在的可能，此时针对此类患者可以进行相关的胃食管反流病专业相关检查，如24 h食管PH联合阻抗监测、食管压力测定、上消化道造影(钡餐)、消化内镜等。对于疑似反流相关呼吸系统疾病的患者，可给予诊断性抗反流药物治疗。经相关检查证实胃食管反流存在时，应采取针对GERD的规范化治疗，包括一般治疗、药物治疗、内镜下治疗和腹腔镜下手术治疗等。然而，目前临床上就反流和呼吸道症状的关联性而言常常缺乏证据，诊断和治疗常常是根据经验而进行。总之，对GERD与呼吸系统疾病相关性的研究尚缺乏大样本、随机、前瞻性的试验，还有待我们更进一步的探索。