隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗进展

周晓博 综述 杨军 罗旭松 审校

【提要】 隆突性皮肤纤维肉瘤是一种罕见的皮肤恶性肿瘤，术后高复发率是其治疗的难题，彻底切除瘤体并尽可能多地保留正常组织是治疗该病的关键。术前三维重建技术已逐渐应用于肿瘤治疗领域，可用于辅助术前详细规划并指导术中精准切除瘤体。本文对隆突性皮肤纤维肉瘤的诊疗现状进行综述，并着重探讨了术前三维重建技术应用于隆突性皮肤纤维肉瘤诊疗中的价值，以期为该疾病的精准治疗提供新的思路。

隆突性皮肤纤维肉瘤（Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）是一种罕见的低恶性度皮肤肿瘤，约占所有恶性肿瘤发病率的0.1%，但在皮肤肉瘤中却是最常见的[1]，主要集中在20～50岁的人群。DFSP由于临床症状不显著且很少发生转移，极易被患者忽视，导致大多数患者确诊时，瘤体已生长到较大体积。该肿瘤的病理学研究显示，其组织来源为纤维母细胞，瘤体形状不规则，且伴有触手状的伪足向周围蔓延生长，因此临床上常难以彻底切除而极易导致复发。

Darier和Ferrand在1924年完整描述了该肿瘤的性状特点，定义其为具有侵袭性复发性的皮肤纤维肉瘤。1年后，根据肿瘤晚期形成隆突性凸起的特征，Hoffman将之命名为“隆突性皮肤纤维肉瘤”。该名称被广泛接受，并沿用至今[2]。

目前，DFSP诊治的主要难点在于精准而彻底地切除肿瘤，并对切除后的继发创面进行合理修复。术前三维重建技术已在肿瘤治疗领域有所应用，可用于辅助术前详细规划和指导术中精准切除。本文对隆突性皮肤纤维肉瘤的诊疗现状进行综述，并着重探讨了术前三维重建技术应用于隆突性皮肤纤维肉瘤诊疗中的价值，以期为该疾病的精准治疗提供新的思路。

1 DFSP临床特征

1.1 临床表现

DFSP早期为质地较硬的无痛性斑块，颜色接近于正常皮肤，也可呈现紫、棕、红蓝色，经数月至数十年不等的缓慢生长期后，可进入加速生长期[3]，发展为凸起于体表的单结节或多结节状增生物，其深部浸润范围可远大于体表所见面积[4]。部分不典型案例也可表现为大面积较为平坦的淡红色斑块[5]。该病早期症状不显著，且部分晚期表现亦不典型，故常被误诊为瘢痕疙瘩、脂肪瘤等良性皮肤肿瘤，误诊率极高[6]。

40%～50%的DFSP发生于躯干，以胸壁及肩背部最为常见[7]；30%～40%发生在肢体远端[8]；另外 10%～15%的病例可见于头颈部。位于四肢以及头颈部的DFSP因局部解剖结构复杂，手术切除易破坏组织器官功能，常导致切除不彻底，而引起肿瘤复发。因此，这些部位的DFSP治疗极为棘手[9]。

Cai等[6]报道220例原位切除的DFSP患者随访84个月后，局部复发者高达99例（45%）；如切除不彻底，患者平均在22个月内复发。Suman等[10]报道了1例在首次切除12年后复发的病例，认为该疾病的隐匿发展特性应引起重视，需长期随访观察。

1.2 病理特征

DFSP的病灶组织常由形态高度均一的致密梭形细胞组成，并含有大量的胶原纤维，可呈现席纹状或幅轮状排列，该表现已成为病理诊断的主要依据。DFSP的病理形态较为多样，除经典型外还有各种变异类型，如色素型、黏液型、纤维肉瘤型、萎缩浅表型、硬化型、巨细胞纤维母细胞瘤型等[2]。相对于经典型的DFSP，这些变异型的复发率更高、预后更差[6]。

1.3 发病机制

对于DFSP的组织来源及形成机制仍有一定争议。多数研究认为其来源于皮肤纤维母细胞，但也有研究提示其为真皮树突状细胞来源[1]。在分子层面，大多数DFSP都有17号染色体和22号染色体转位的表现，常形成环状染色体，而使血小板源性生长因子受体基因 （beta-type platelet-derived growth factor receptor，PDGFRB）与 α1 型胶原纤维基因（collagen type 1 alpha 1，COL1A1）融合，导致 PDGFRB 依赖性的信号通路被过度激活，使肿瘤细胞不受控制地发生增殖[11]。最近研究发现，少部分DFSP是由COL1A2-PDGFB融合基因导致，提示该肿瘤并非由单一因素形成[12]。

2 术前三维重建在手术设计中的应用价值

2.1 术前三维重建的基础

影像学技术在体表肿瘤诊疗过程中具有重要作用。有研究指出，当治疗侵袭性皮肤肿瘤时，影像学资料为治疗规划和多学科合作提供了重要信息，包括瘤体形态、软组织浸润深度、淋巴结侵犯或远处转移、侵犯周围神经情况，以及指导切除范围等[13]。目前，CT、MRI等影像学技术虽可提供一定的信息，但均属二维平面的信息，无助于了解瘤体的三维形态。

1997年，Haycox通过Mohs显微描记手术，将切除的瘤体逐层切片，并描记肿瘤浸润范围，将众多切片重新拼接后第一次构建出DFSP的三维形态，从而证实了其伪足状不规则生长的特性[14]。但该研究只是对于实际形态的模拟估计，而非准确还原。现在，CT和MRI影像技术已经可以较为精确地显示DFSP的术前形态，重建DFSP精准的三维立体图像有了实施的基础和可能[15]。

2.2 术前CT三维重建技术辅助手术的应用

利用术前三维重建技术观察肿瘤形态能有的放矢地制定手术规划。在泌尿外科，对于罕见的肾上腺皮质癌进行术前CT三维重建，用于辅助手术设计可达到更好的治疗效果；而在术中以重建模型为基础，通过实时定位的手术导航技术对肿瘤进行切除，不仅可以彻底切除瘤体，而且还不损伤周围组织[16]。Lee等[17]也报道了通过术前三维重建技术规划子宫肌瘤的切除以提高手术效率。在肝癌治疗方面，三维重建技术可以有效制定个性化的手术方案，更精确地切除复杂的肝脏肿瘤[18]。在胆管癌的治疗中，术前三维重建对于降低术中出血、优化手术设计有着重要的作用[19]。在眼科领域，使用术前三维重建技术有利于辨析出主要的血管和神经，避免损伤关键结构，优化手术效果[20]。此外，有研究进一步对比了术前使用二维图像和三维图像对于手术效果的影响，在治疗肝癌的过程中，三维重建可视化技术比二维技术能更好地规划手术方案，进行手术模拟，而减少手术时间并提高手术质量[21]。

2.3 利用相关影像技术辅助DFSP的术前规划

在DFSP的诊治方面，目前已有少量报道开始探讨如何制定更精确的术前规划。有研究阐述了MRI在评估DFSP浸润深度方面的有效性，结果显示MRI的敏感性相对触诊更为可靠（67% vs.58%）[22]。另有报道显示，术前使用增强超声检查可以明确DFSP的边界，使得原本预计的3 cm切除边界缩小到2 cm，减小了对正常组织的损伤[23]。

迄今为止还未有基于影像学数据对DFSP行三维重建的报道，但是根据上述经验可以推测，如果术前对DFSP进行三维重建，有可能可以更好地规划手术，有利于精准彻底地切除瘤体，并改善预后。

3 DFSP的治疗现状

虽然国内尚未形成DFSP的诊疗共识，但已有较多国家对该疾病提出诊疗建议。尽管各指南的诊疗细则不尽相同，在手术方式、切缘距离等方面都有所差异，但都认为应切缘彻底以防止复发[24]。

3.1 扩大切除

扩大切除结合切缘及基底的病理检查，仍是DFSP最主要的治疗方式。争议仅在于扩大切除的范围。有研究回顾了61例DFSP术后患者，其中扩大切除边缘＞3 cm的患者均未复发，2～3 cm的患者中有1例复发，而＜2 cm的患者有4例复发。因此，＜2 cm的扩大切除边缘是复发的一个高度相关危险因素[25]。但是，＞2 cm以上的切除范围将意味着增大继发创面，给修复重建带来困难。因此，有研究分析了切除后肿瘤组织的实际浸润范围，对病理组织的重新分析发现，1.5～2 cm的切缘在多数情况下可使边缘无肿瘤细胞残留[26]。另一回顾了68例患者的报道发现，对于初次切除不彻底的患者，补充实行扩大切除能有效降低复发率，且只需要扩切1 cm就可较好地控制局部复发[27]。

3.2 Mohs显微外科手术

在确保彻底切除DFSP的同时，如何尽可能多地保留正常组织成为了该疾病手术过程中需要考虑的关键问题。1972年，Mohs报道了7例通过显微外科手术治疗的DFSP患者，无一复发。Mohs手术是通过原位切除肿瘤，描记冰冻切片检查残留，再定向回原处对肿瘤残留位置继续切除的方法。该过程反复进行，直到肿瘤彻底切除为止。由于该方案通过分次定向切除肿瘤组织，因此可以对正常组织进行最大程度的保留。Paradisi等[28]比较了扩大切除术与Mohs手术的治疗效果，结果显示38例扩大切除患者中存在13.2%的复发率，而41例Mohs组中无一复发。梅奥医学院也针对这个问题进行了长达57年的回顾性研究，结果显示扩大切除存在30.8%的复发率，而Mohs手术的患者仅有3%的复发率[29]。上述研究证明了Mohs显微外科手术在治疗DFSP方面有着独到的优势。然而传统的Mohs手术需要分多次进行，耗时费力，因此改良的slow-Mohs手术被提出，该方案先在肿瘤外1～1.5 cm范围切除肿瘤组织，再使用Mohs方法对肿瘤的切缘进行分析，如果有阳性细胞表达则再切除对应范围的病变组织，直至彻底切除肿瘤。相比传统Mohs方案，slow-Mohs手术仅需1～2次切除就可以彻底清除肿瘤[30]。此外，对于肿瘤组织切缘的分析方式目前也有了新的进展，传统Mohs往往采取冰冻切片术检查结合HE染色，现在通过使用甲苯胺蓝染色可以提高对于DFSP肿瘤组织的检出率，使Mohs手术更精确[31]。

3.3 其他治疗方式

除了手术治疗外，其他治疗方式也在探索之中，但目前更多是作为辅助疗法。对于一些瘤体巨大的DFSP患者，伊马替尼靶向治疗可使肿瘤缩小以降低手术难度[32-33]。有研究报道，每天使用400 mg伊马替尼治疗的患者，平均治疗15个月后，10例患者中有4例的肿瘤明显缩小。但伊马替尼并非对所有患者都有效，该研究中，有1名患者出现对伊马替尼的抵抗而使治疗无效[34]。放疗多用于术后的辅助治疗，以防止复发[27]。此外，也有报道通过冷冻疗法进行治疗，19例患者经过3次冷冻后，在5年内均无复发，为DFSP的治疗提供了新的思路[35]。

4 总结与展望

DFSP是一种相对罕见的皮肤肿瘤，容易误诊，切除后易复发，做好术前规划、设计合理的切除范围是治疗的关键。已有文献报道，术前影像学检查可明确肿瘤的范围和深度，对于彻底切除具有重要的指导作用。详尽的术前影像学检查对于Mohs手术，尤其是slow-Mohs手术确定第一次切缘具有非常大的帮助，有助于一期手术便彻底切除，同时尽可能多地保留正常组织[22]，减少了修复重建的困难，有利于患者手术切口的愈合。

术前三维重建可以更直观立体地呈现肿瘤的形态，但在体表肿瘤方面的应用仍鲜有报道。考虑到DFSP的不规则生长特性，使用术前三维重建技术对其形态进行模拟，可以在手术中以此为依据进行瘤体切除，使原本盲目的扩大切除或耗时的Mohs手术变得更有针对性、高效性、合理性以及精准性。术前三维重建结合Mohs手术，可能是今后DFSP治疗的有效方法。