中国急性冠脉综合征患者高强度他汀治疗的安全性研究进展

王文晓，杨贤，方芸

(1南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，2中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 210009)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是指冠状动脉内不稳定的粥样斑块破裂或糜烂引起血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征。脂质代谢异常是发生ACS最重要的危险因素。他汀类药物可竞争性抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，从而有效降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平，延缓斑块进展，是治疗和预防动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的重要药物[1]。现有研究证明，他汀类药物降低ASCVD事件的临床获益大小与其降低LDL-C水平幅度呈线性正相关[2]。最近，部分指南和共识均推荐ACS患者应早期启动高强度他汀类药物治疗(阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d)[1,3,4]。但由于代谢他汀类药物的肝酶和药物转运蛋白的基因多态性使中国人群体他汀类药物及其代谢产物的暴露量升高，他汀相关不良反应发生率较高[5,6]。中国人群高强度使用他汀类药物的安全性尚未确定[7]。本文对中国ACS患者高强度他汀类药物治疗的安全性研究进展加以综述，为临床用药提供参考。

1 他汀类药物相关肌肉不良反应

他汀类药物相关肌肉不良反应(statin-associated muscle symptoms,SAMS)是其常见不良反应之一，通常伴随肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高(呈剂量相关)，是导致停药的主要原因之一。2014年美国国家脂质协会将SAMS进一步分为肌痛、肌无力、肌炎、肌坏死和横纹肌溶解，其中横纹肌溶解是最严重的肌肉不良反应，亚裔、低体质量指数、女性、高龄等更容易出现此不良反应[8]。

短期高强度应用他汀类药物的SAMS发生率较低。在一项单中心研究中，研究者将120例ACS患者随机分为两组，分别给予40 mg/d和20 mg/d阿托伐他汀治疗7 d，均未出现CK升高[9]。一项研究中国冠心病患者择期经皮冠状动脉介入(percuta-neous coronary intervention，PCI)治疗术前高强度应用他汀类药物(Intensive Statin Therapy for Chinese Patients with Coronary Artery Disease Undergoing Percutaneous Coronary Intervention，ISCAP)的研究纳入了1202例ACS患者，并分为强化组(术前2 d给予阿托伐他汀80 mg/d，术后30 d给予阿托伐他汀40 mg/d)和对照组(一直使用阿托伐他汀 20 mg/d)。随访6个月后，仅对照组出现1例CK>5倍正常上限(upper limits of normal，ULN)的患者，差异无统计学意义[10]。在Jang等[11]的研究中，纳入的499例ACS患者在PCI术后全部给予阿托伐他汀40 mg/d，治疗30 d后仅3例患者出现肌痛。李京倡等[12]在探究早期高强度阿托伐他汀治疗对ACS患者PCI术后预后影响的研究中，将136例患者分为强化组(80 mg/d)和常规组(20 mg/d)，治疗6个月后分别有2例和1例患者出现肌无力，差异无统计学意义。

老年患者高强度应用他汀类药物治疗的肌肉安全性也较好。Zhao等[13]研究了老年ACS患者早期使用阿托伐他汀的安全性。他们纳入了166例年龄>60岁的ACS患者，并随机分为强化组(80 mg/d)和对照组(20 mg/d)，治疗8周。3.01%(5/166)患者出现肌痛，其中强化组有1例患者因CK>3 ULN而停药，两组差异无统计学意义。郭筱燕等[14]的研究纳入了120例≥80岁的ACS患者，给予阿托伐他汀40 mg/d，治疗30 d，共7例患者出现肌肉酸痛症状，但未出现CK明显升高等严重不良反应患者。

2 肝脏损伤

他汀类药物可能通过改变脂质代谢而影响肝脏功能[15]，主要表现为转氨酶升高(剂量依赖性)，发生率约0.5%～3.0%。血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)和(或)天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)升高达正常值上限 3 倍以上及合并总胆红素水平升高患者，在排除可能引起转氨酶升高的其他疾病或药物后，应停止使用他汀类药物[16]。

目前高强度他汀类药物对肝功能的影响尚有争议。一项探究高强度阿托伐他汀治疗效果的研究中，118例患者被随机分为强化组(61例，40 mg/d)和常规组(57例，20 mg/d)，治疗30 d后强化组 2例患者转氨酶>5 ULN并停药，2例患者转氨酶>3 ULN，常规组无转氨酶升高，说明高强度他汀类药物会进一步损害肝脏功能(P<0.05)[17]。

然而以下研究却表明短期高强度应用他汀类药物肝损害的发生率较低。Liu等[18]探究了中国ACS患者高强度阿托伐他汀治疗的效果，高强度组(400例，PCI术前12 h 80 mg顿服，术后40 mg/d)和常规剂量组(398例，PCI术后20 mg/d)治疗1年后分别有6例和5例患者出现ALT>3 ULN，但无统计学差异。上述ISCAP研究中仅1例患者出现转氨酶>3 ULN[10]。上述Jang等[11]的研究中，转氨酶>3 ULN的发生率<5%，强化组和常规组ALT升高比例分别为1.6%(4/245)和 2.8%(7/250)，无统计学差异。吴涛等[19]将100例ACS患者随机分为阿托伐他汀强化组(50例,40 mg/d)和常规组(50例,20 mg/d)，治疗30 d后两组分别有7例和6例患者转氨酶升高，但均≤3 ULN，且无统计学差异。一项探究不同剂量他汀类药物治疗ACS患者疗效的研究中，133 例患者被分为4 组：瑞舒伐他汀10 mg/d组(32例)和20 mg/d组(37例)、阿托伐他汀20 mg/d 组(33 例)和40 mg/d组(31 例)，仅瑞舒伐他汀20 mg/d组有1例患者ALT水平明显升高[20]。

3 对肾功能的影响

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)可引起血脂谱改变，是独立于其他风险因素的心血管事件危险因子[1]。ACS患者合并CKD的比例较高[21]，且他汀类药物可能增加糖尿病的发病风险,因此，研究他汀类药物能否引起肾脏相关的微血管并发症很有必要。

高强度他汀类药物可能不影响肾功能。上述李京倡等[12]的研究中，两组中均有3例患者尿素氮水平升高，但组间无差异。上述Liu等[18]的研究中，在术后第3、6、12个月时随访，两组患者肌酐水平均无明显改变。董少红等[22]将92例ACS患者随机分为阿托伐他汀常规组(10 mg/d)和强化组(40 mg/d)，随访 24周，两组各有2例患者血肌酐水平轻度升高,无统计学差异。

4 消化系统不良反应

他汀类药物引起消化系统不良反应的国外报道较少，而国内报道较普遍，但未显示剂量依赖性。可能不仅与种族耐受性相关，也与临床研究中未排除合并用药、疾病或手术应激等因素相关。

在上述吴涛等[19]的研究中，两组分别有5例和3例患者出现胃肠不适症状，无统计学差异。此外，刘志福等[23]报道了83例ACS患者分别使用阿托伐他汀40 mg/d(42例)和10 mg/d(41例)治疗8周，两组分别有3例和2例患者出现胃肠不适，组间无差异。周波等[24]将78例ACS患者随机分为阿托伐他汀强化组(38例，40 mg/d)和常规组(40例，20 mg/d)，治疗14 d后强化组有2例患者出现消化道症状,但组间无差异。樊维娜等[25]报道了106例ACS患者使用阿托伐他汀治疗30 d的研究，强化组(53例，40 mg/d)和常规组(53例，20 mg/d)分别有5例和2例患者出现腹胀，但组间无差异。因此，高强度他汀类药物不会进一步增加胃肠道不良反应的发生。

5 其他不良反应

5.1 出血

近期研究表明，血液中胆固醇浓度与出血性脑卒中发生率呈负相关，特别是胆固醇浓度比较低的高血压患者[26]。短期高强度应用他汀类药物可降低ADP诱导的血小板聚集[9]，可能与他汀类药物改变血小板膜内的胆固醇含量有关[27]。因此对于规范化抗栓治疗的ACS患者，短期内高强度应用他汀类药物治疗是否会加重其出血风险是值得关注的问题。

陈铁汉等[28]将90例ACS患者随机分为瑞舒伐他汀强化组(20 mg/d)和常规组(10 mg/d)，治疗30 d，强化组和常规组术后30 d出血发生率分别为35.7%和16.3%，表明PCI术后短期内高强度应用他汀类药物治疗能增加患者的出血风险，但该研究选取的样本量较小，随访时间较短且术后观察指标不全面。

5.2 乏力

他汀类药物导致乏力的机制不明，发病率较低，但与人的体能和实际活动量减少显著相关，可能会进一步提高心血管事件发生率[29]。

卢青等[30]将 71 例ACS患者随机分为阿托伐他汀常规组(36例，20 mg/d)和强化组(35例，40 mg/d)治疗14 d，两组分别有2例和3例患者出现乏力，组间无差异，但该研究未使用国际体力活动量表对乏力程度进行评估。

6 结语

综上，中国ACS患者高强度应用他汀类药物治疗具有较好的安全性，值得临床推广。但本综述存在以下缺陷：(1)纳入的部分文献研究可能已经排除了可能会发生不良反应的患者；(2)部分安全性数据是在研究高强度他汀类药物多效性时观察到的，选用的观察指标相对局限；(3)部分研究随访时间较短；(4)大部分文献未提及盲法。这些客观存在的因素可能对结论有一定的影响。

胆固醇治疗研究者协作组分析结果表明，使用他汀类药物治疗，LDL-C每降低 1 mmol/L，主要心血管事件相对危险减少20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未见增加[2]。2014年中国ACS患者强化他汀治疗专家共识和2016年非ST段抬高型ACS诊断和治疗指南均推荐早期应高强度他汀类药物治疗[4,31]。出于对安全性的考虑，2016年中国成人血脂异常防治指南中并未推荐高强度他汀类药物[16]。但也有研究表明，ACS患者高强度他汀类药物治疗总体安全性良好[32]，且中国 CHILLAS研究[33]和Liu等[34]的研究也未显示其会增加不良事件的发生率。因此临床医师应在衡量临床获益和药物不良反应后，为患者制定个体化的调脂方案。

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