羟苯磺酸钙对糖尿病肾病患者肾小球滤过率下降速率的影响

汪磊 吴扬 宋小红 吴玮聪 位红兰 董骏武

·论著·

羟苯磺酸钙对糖尿病肾病患者肾小球滤过率下降速率的影响

汪磊 吴扬 宋小红 吴玮聪 位红兰 董骏武

目的探讨羟苯磺酸钙对糖尿病肾病患者的估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降速率的影响。方法回顾性分析2009年2月至2013年10月在我院规律随诊的糖尿病肾病患者337例，治疗组为糖尿病肾病患者144例，常规降糖药物治疗基础上加用羟苯磺酸钙胶囊口服(500 mg，每日3次)，对照组为糖尿病肾病患者193例，予以常规降糖药物治疗。2组患者的初始慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)分期为CKD 1～3期，比较2组患者间月肾小球滤过率下降的情况。结果加用羟苯磺酸钙治疗的糖尿病肾病患者(治疗组)的月肾小球滤过率下降率(ΔeGFR)明显低于未加用羟苯磺酸钙治疗的糖尿病肾病患者(对照组)[(-0.33±2.43)ml/min比(0.19±2.24)ml/min，P<0.05]。依据患者初始eGFR进行CKD分期发现，在CKD 3期时，治疗组的ΔeGFR明显低于对照组[(-0.98±1.55)ml/min比(-0.17±1.32) ml/min，P<0.05]。依据患者起始尿蛋白情况对治疗组进行分组比较发现，尿蛋白增多的患者ΔeGFR明显增高(P<0.05)。进一步对尿蛋白定量正常组进行比较发现，治疗组的ΔeGFR明显低于对照组[(-1.29±2.32)ml/min比(0.06±1.53)ml/min，P<0.01]。结论羟苯磺酸钙能改善糖尿病肾病患者肾功能，在CKD 3期时更为明显，建议在尿蛋白定量正常时就开始加用羟苯磺酸钙治疗。

羟苯磺酸钙；糖尿病肾病；慢性肾脏病；肾小球滤过率

近年来糖尿病(diabetes mellitus，DM)的发病率逐年升高，DM的并发症发病人数也逐渐增多，以糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)和视网膜病变多见。羟苯磺酸钙作为一种微循环改善药物，已广泛应用于糖尿病视网膜病变患者。DN与糖尿病视网膜病变同属于微血管病变，已有研究显示羟苯磺酸钙能降低DM患者微量白蛋白尿，对肾脏具有保护作用[1]。肾小球滤过率的下降速率对于评估DN患者的肾功能变化情况具有重要的意义。本文主要探讨羟苯磺酸钙对DN患者的肾小球滤过率下降速率的影响，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料与分组

选取2009年2月至2013年10月在我院随诊的DN且初始慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)分期为CKD 1～3期的患者共337例。纳入标准：所有患者均符合1999年WHO制定的2型DM诊断标准，2007年美国DN诊断治疗指南推荐诊断标准。排除标准：严重感染、严重心脑血管疾病、肝功能不全、恶性肿瘤、接受免疫抑制剂治疗等。治疗组为加用羟苯磺酸钙的DN患者，共144例，其中男76例，女68例。对照组为未加用羟苯磺酸钙的DN患者，共193例，其中男97例，女96例。2组患者在性别、年龄、随诊时间等方面无显著差异。

依据肾脏疾病膳食改良试验公式估算患者入选时的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，并将患者分为3组。CKD 1期为eGFR≥90 ml/min，治疗组45例，对照组79例；CKD 2期为60 ml/min≤eGFR<90 ml/min，治疗组64例，对照组83例；CKD 3期为30 ml/min≤eGFR<60 ml/min，治疗组35例，对照组31例。

二、方法

对照组予以常规降糖等治疗，治疗组在常规治疗基础上加用羟苯磺酸钙胶囊(商品名：安多明0.5 g，每日3次)。记录337例患者随诊期间的基本资料、入选时的相关检查结果包括血常规、肝肾功能、电解质、血脂、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、尿液检查(尿常规、24h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿白蛋白排泄率)等，患者最后一次在我院随诊时的上述检查结果。我院检验科采用的是肌氨酸氧化酶法测定患者的血肌酐(SCr)水平。计算患者初始eGFR和末次eGFR，并依据随诊时间差计算患者的月肾小球滤过率下降率(ΔeGFR)。ΔeGFR=(初始eGFR-末次eGFR)/随诊时间，单位：ml·min-1·(1.73 m2)-1·mon-1。

三、统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件分析数据，检测指标采用均数±标准差表示，2组间数据比较采用t检验，多组数据间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗组与对照组一般情况比较

治疗组为加用羟苯磺酸钙的DN患者，共144例，其中男76例，女68例，平均年龄(65.6±11.6)岁，随诊时间(13.28±9.73)个月。对照组为未加用羟苯磺酸钙的DN患者，共193例，其中男97例，女96例，平均年龄(68.0±10.8)岁，随诊时间(13.74±8.11)个月。2组患者在性别、年龄、随诊时间、白蛋白、尿酸、总胆固醇、三酰甘油、HbAlc、hs-CRP等方面无统计学差异(P>0.05)。(表1)

表1 治疗组与对照组一般情况比较

二、治疗组与对照组ΔeGFR比较

治疗组患者的ΔeGFR明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。(表2)

表2 治疗组与对照组ΔeGFR比较

三、各CKD分期与对照组的比较

治疗组CKD 1期和2期患者与对照组进行比较，ΔeGFR无统计学差异(P>0.05)。治疗组CKD 3期的ΔeGFR明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。(表3)

四、尿蛋白情况对治疗组ΔeGFR的影响

24h尿蛋白定量0.15～0.5 g组和>0.5 g组的ΔeGFR明显高于24h尿蛋白定量<0.15 g组，差异具有统计学意义(P<0.05)；尿微量白蛋白>300 mg/L组的ΔeGFR明显高于尿微量白蛋白<30 mg/L和30～300 mg/L组，差异具有统计学意义(P<0.05)；尿白蛋白排泄率20～200 μg/min组和>200 μg/min组的ΔeGFR明显高于尿白蛋白排泄率<20 μg/min组，差异具有统计学意义(P<0.05)。(表4)

五、尿蛋白定量正常患者ΔeGFR比较

治疗组患者ΔeGFR明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。(表5)

表5 初始尿蛋白定量正常患者ΔeGFR比较

讨 论

糖尿病视网膜病变是导致成人失明的主要原因之一，属于糖尿病的微血管病变。羟苯磺酸钙作为一种血管保护剂，能降低视网膜血管的高渗透性，改善视网膜出血和渗出，用于糖尿病视网膜病变的防治已有40余年，疗效已被公认。DN是导致终末期肾病的常见原因，它与糖尿病视网膜病变同属于微血管病变。有多项研究均表明羟苯磺酸钙不但能治疗糖尿病视网膜病变，还能降低早期DN的尿微量白蛋白，对肾脏具有保护作用[1-2]。但也有研究指出羟苯磺酸钙对肌氨酸氧化酶法检测肌酐有负干扰[3]，而在我们的前期研究中发现应用羟苯磺酸钙灌胃DM模型大鼠，可以呈剂量依赖性增加eGFR，同时增加尿液肌酐的排泄率[4]。

多个研究证实羟苯磺酸钙能有效延缓CKD的进展，显著改善CKD患者的肾功能，对肾功能起到保护作用[5-7]，而在本研究中我们选取了CKD 1～3期DN患者作为研究对象，DN合并视网膜病变组加以羟苯磺酸钙胶囊(0.5 g，每日3次)治疗，比较患者在我院随诊前、后ΔeGFR情况。我们发现治疗组的ΔeGFR明显低于对照组，提示羟苯磺酸钙能改善糖尿病视网膜病变患者肾功能。

纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)是调节机体纤溶系统的重要因子，PAI-1表达水平增加，细胞外基质可能出现过度积聚，产生大量纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg)，从而导致肾小球硬化，进而出现肾功能不全。在Zhang[8]的研究中，DN患者使用羟苯磺酸钙治疗后，患者血浆PAI-1和Fbg水平均下降，并且呈正相关。内皮素(endothelin，ET)是一种血管活性肽，能导致肾脏血管的收缩，细胞外基质的合成，增加DN的发生。Itoh等[9]报道指出，DN发生的原因是血浆和尿液中ET水平显著升高。Zhong等[10]对20例糖尿病视网膜病变的患者使用了羟苯磺酸钙进行治疗，结果发现患者血浆的ET水平明显下降。在Javadzadeh等[11]的研究中，他们指出羟苯磺酸钙能降低血浆中ET-1和hs-CRP水平。以上研究表明羟苯磺酸钙对糖尿病视网膜病变患者肾功能的保护作用可能是通过降低PAI-1和ET的表达，降低hs-CRP水平来实现的。也有相关研究指出羟苯磺酸钙能通过减轻对比剂肾病大鼠氧化应激和细胞凋亡发挥肾保护作用[12]，它有起到保护肾小球基底膜免受损伤的作用[13]。另外，依据eGFR将患者分为CKD 1、CKD 2和CKD 3期进行比较发现在CKD 3期时治疗组eGFR下降率低于对照组，这与刘晓城等[14]关于羟苯磺酸钙能改善患者的肾功能的研究基本一致。

表3 治疗组与对照组CKD 1～3期ΔeGFR的比较

表4 初始尿蛋白情况对治疗组患者ΔeGFR的影响

注：与<0.15 g比较，aP<0.05；与<30 mg/L比较，bP<0.05；与20～200 μg/min比较，cP<0.05

患者肾脏损害的严重程度常取决于尿蛋白水平。蛋白尿增加了肾小球的高滤过，最终能导致终末期肾病的发生[15]。在Zhang[8]的研究中，DN患者经过羟苯磺酸钙治疗后，尿白蛋白排泄率明显下降。而在我们的研究中，将治疗组的患者依据24h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿白蛋白排泄率水平进行分组比较发现24h尿蛋白定量>0.5 g，尿微量白蛋白>300 mg/L，尿白蛋白排泄率>200 μg/min时，患者的eGFR水平较正常组明显下降，提示尿蛋白水平在肾脏损害中起着重要的作用。进一步对尿蛋白定量正常的治疗组与对照组的ΔeGFR进行比较，我们发现治疗组的eGFR下降率明显低于对照组，提示在尿蛋白定量正常阶段，应用羟苯磺酸钙能延缓患者肾功能不全的进展。

羟苯磺酸钙在临床上经常被用于治疗糖尿病视网膜病变。在我们的回顾性分析中，我们发现羟苯磺酸钙能显著改善DN患者肾功能，在CKD 3期时更为明显，建议在尿蛋白定量正常时就开始加用羟苯磺酸钙治疗。

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Effectofcalciumdobesilateadministrationonthedeclinerateofglomerularfiltrationrateinpatientswithdiabeticnephropathy

WANGLei,WUYang,SONGXiao-hong,WUWei-cong,WEIHong-lan,DONGJun-wu.

DepartmentofNephrology,TheaffiliatedPuaiHospitalofTongjiMedicalCollege,Huazhongscienceandtechnologyuniversity,Wuhan430030,China

DONGJun-wu,E-mail：Dongjunwu@126.com

ObjectiveTo determine the effect of calcium dobesilate administration on the decline rate of glomerular filtration rate(GFR) in patients with diabetic nephropathy.MethodsThe retrospectively study included 337 diabetic nephropathy patients who were followed up from February 2009 to October 2013 in our hospital. 144 patients with diabetic nephropathy served as treatment group. All the patients were given treatment to control blood glucose and the treatment group was treated with calcium dobesilate (500 mg, three times per day). The patients were divided into CKD stages 1-3 according to the original eGFR, and the monthly decline rate of eGFR was compared between the two groups.ResultsThe monthly decline rate of eGFR (ΔeGFR) in the diabetic nephropathy patients treated with calcium dobesilate (treatment group) was significantly lower than the patients treated without calcium dobesilate (control group) (-0.33±2.43vs. 0.19±2.24 ml/min,P<0.05). According to the original eGFR, we found that the ΔeGFR in the treatment group was significantly lower than in the control group in the CKD stage 3 (-0.98±1.55vs. -0.17±1.32 ml/min,P<0.05). According to the original level of the urine protein, we found that the ΔeGFR was higher in the patients with more urine protein (P<0.05). Comparing the ΔeGFR among the patients with normal 24-h urine protein excretion, we found that the ΔeGFR in the treatment group was significantly lower.ConclusionsAdministration of the calcium dobesilate in patients with diabetic nephropathy is effective to the renal function, especially in the CKD stage 3. We suggest that calcium dobesilate is given to the patients when the 24-h urine protein excretion is normal.

Calcium dobesilate; Diabetic nephropathy; Chronic kidney disease; Glomerular filtration rate

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.12.005

湖北省自然科学基金面上项目(No.2014CFC1047)；武汉市卫生计生委科研项目(No.WG15A02)；武汉市科技局科研项目(No.201260523197-2)

430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属普爱医院肾病内科

董骏武，E-mail：Dongjunwu@126.com

2017-09-07

2017-11-16)