产妇不同甲状腺过氧化物酶抗体水平对新生儿甲状腺功能的影响研究

张文娟，苑晓超，李志红，夏丽芳，李瑞雪，尹 飞

·论著·

产妇不同甲状腺过氧化物酶抗体水平对新生儿甲状腺功能的影响研究

张文娟，苑晓超，李志红*，夏丽芳，李瑞雪，尹 飞

目的探讨产妇不同甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平对新生儿甲状腺功能的影响。方法2015年1月—2016年6月，选取保定市第一中心医院收治的符合纳入标准的单纯TPOAb阳性产妇33例作为TPOAb阳性组，另选取同期于本院分娩的30例健康产妇作为TPOAb阴性组。所有产妇随访至产后6个月。将新生儿根据其母亲孕晚期TPOAb水平分为N组(母亲为TPOAb阴性组)、A组(母亲为TPOAb阳性组)，再将A组新生儿依据其母亲孕晚期TPOAb水平分为A1亚组(母亲孕晚期TPOAb为>30～100 U/ml，n=21)和A2亚组(母亲孕晚期TPOAb>100 U/ml，n=12)。比较N组、A组新生儿出生情况评估资料，N组、A1亚组、A2亚组新生儿出生3～5 d和A1、A2亚组新生儿出生1、3个月甲状腺功能指标〔促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)水平〕、甲状腺抗体指标〔TPOAb、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺球蛋白(TG)水平〕，并分析TPOAb阳性产妇后代出生3～5 d TSH、FT4水平与产妇年龄、TPOAb水平的相关性。结果N组和A组新生儿出生1 min Apgar评分、身长、体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。A1、A2亚组新生儿出生3～5 d TSH、TPOAb、TGAb、TG水平均高于N组，FT4水平低于N组(P<0.05)；A2亚组新生儿出生3～5 d TSH、TPOAb、TGAb、TG水平均高于A1亚组，FT4水平低于A1亚组(P<0.05)。A1亚组新生儿出生1个月失访4例。A1、A2亚组新生儿出生1个月FT4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；A2亚组新生儿出生1个月TSH、TPOAb、TGAb、TG水平高于A1亚组(P<0.05)。A1亚组新生儿出生3个月失访2例。A1、A2亚组新生儿出生3个月FT4、TPOAb、TG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。A2亚组新生儿出生1个月TSH、TGAb水平高于A1亚组(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示，出生3～5 d时新生儿TSH、FT4与其母亲TPOAb水平呈正相关(r值分别为0.393、0.423，P值均<0.05)。结论产妇单纯TPOAb阳性对新生儿甲状腺功能有影响，且产妇TPOAb高水平对新生儿甲状腺功能的影响时间更长。

妊娠；甲状腺过氧化物酶抗体；甲状腺功能试验；婴儿

近几年，随着孕妇甲状腺功能筛查工作的普遍开展，甲状腺疾病已成为孕妇常见疾病之一。目前国内外研究发现，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)对孕妇甲状腺功能、妊娠结局、新生儿智力发育及行为均有不良影响[1-3]。但既往研究大多未详细分析产妇单纯TPOAb阳性对新生儿甲状腺功能的影响，因此尚不清楚TPOAb是否通过胎盘直接影响新生儿甲状腺功能，进而影响其智力发育。本研究旨在探讨产妇不同TPOAb水平对新生儿甲状腺功能的影响，旨在为临床提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月—2016年6月，选取保定市第一中心医院收治的符合纳入标准的单纯TPOAb阳性产妇33例作为TPOAb阳性组。纳入标准：(1)年龄20～29岁；(2)单胎自然妊娠；(3)整个孕期均在保定市第一中心医院就诊并随访；(4)孕早期(孕12周以前)、孕中期(孕12～28周)及孕晚期(孕28周后)游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、反三碘甲状腺原氨酸(rT3)均在参考范围内，其中TSH参考范围依据《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[4]中的相关规定(孕早期：0.1～2.5 mU/L，孕中期：0.2～3.0 mU/L，孕晚期：0.3～3.0 mU/L)，FT4参考范围依据本院放免室修订的妊娠期参考范围(11.00～32.00 pmol/L)；(5)孕早期及孕晚期促甲状腺素受体抗体(TRAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)及甲状腺球蛋白(TG)为阴性且TPOAb为阳性者；其中TRAb、TGAb、TG阴性诊断标准为：TRAb≤30 U/ml，TGAb≤30 U/ml，TG≤50 U/ml；TPOAb阳性诊断标准为TPOAb>30 U/ml。排除标准：(1)服用过影响甲状腺功能的药物；(2)有妊娠剧吐、脑垂体疾病、卵巢肿瘤等疾病史；(3)有甲状腺疾病史；(4)有慢性肝、肾疾病，心血管疾病，自身免疫性疾病病史；(5)有妊娠期高血压、糖尿病等产科并发症；(6)有胎停育、早产、巨大儿、胎儿生长受限、新生儿畸形等不良妊娠结局。另选取同期于本院分娩的30例健康产妇作为TPOAb阴性组。本研究已通过保定市第一中心医院伦理委员会审查，受试者知情并同意新生儿筛查甲状腺功能。TPOAb阴性组、TPOAb阳性组产妇年龄、孕前体质指数、孕期增加的体质量比较，差异无统计学意义(P>0.01，见表1)。

Table1 Comparison of basic data between TPOAb negative group and TPOAb positive group

组别例数年龄(岁)孕前体质指数(kg/m2)孕期增加的体质量(kg)TPOAb阴性组3025.5±2.722.9±2.514.3±2.7TPOAb阳性组3326.0±2.523.7±2.114.1±3.1t值0.7651.4750.216P值0.4470.1450.829

注：TPOAb=甲状腺过氧化物酶抗体

1.2 研究方法 所有产妇随访至产后6个月。收集新生儿出生情况评估资料(评估资料由2名高年资临床妇产科医师共同评估得出，包括出生1 min Apgar评分、体质量、身长等指标)；抽取新生儿出生后3～5 d、1个月、3个月静脉血进行甲状腺功能指标及甲状腺抗体指标筛查。

将新生儿根据其母亲孕晚期TPOAb水平分为N组(母亲为TPOAb阴性组)、A组(母亲为TPOAb阳性组)，再将A组新生儿依据其母亲孕晚期TPOAb水平分为A1亚组(母亲孕晚期TPOAb为>30～100 U/ml)和A2亚组(母亲孕晚期TPOAb>100 U/ml)。

1.3 检测方法 采用电化学发光免疫分析法检测血清TSH、FT4水平及TPOAb、TGAb、TG水平(深圳市新产业生物医学工程股份有限公司，配套试剂盒)。TSH试剂的敏感性<0.001 μU/ml，批内变异系数≤5%，批间变异系数≤10%。TPOAb、TGAb试剂的敏感性分别<0.38 U/ml、0.50 U/ml，批内变异系数均≤5%，批间变异系数均≤10%。

1.4 观察指标 比较N组、A组新生儿出生情况评估资料，N组、A1亚组、A2亚组新生儿出生3～5 d时，A1、A2亚组新生儿出生1、3个月时甲状腺功能指标(TSH、FT4水平)、甲状腺抗体指标(TPOAb、TGAb、TG水平)，并分析TPOAb阳性产妇后代出生3～5 d TSH、FT4水平与产妇年龄、TPOAb水平的相关性。

2 结果

2.1 N组、A组新生儿出生情况评估资料比较 N组、A组新生儿出生1 min Apgar评分、身长、体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

Table2 Comparison of Apgar score 1 min after birth and height,weight between two neonatal groups

组别例数出生1minApgar评分(分)身长(cm)体质量(kg)N组309.8±0.450.6±1.93.3±0.4A组339.9±0.350.8±2.03.2±0.5t值0.6050.4900.539P值0.5470.6260.592

注：N组=母亲为TPOAb阴性组，A组=母亲为TPOAb阳性组

2.2 3组新生儿出生3～5 d甲状腺功能指标、甲状腺抗体指标比较 3组新生儿出生3～5 d TSH、FT4、TPOAb、TGAb、TG水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。A1、A2亚组新生儿出生3～5 d TSH、TPOAb、TGAb、TG水平均高于N组，FT4水平低于N组，差异有统计学意义(P<0.05)；A2亚组新生儿出生3～5 d TSH、TPOAb、TGAb、TG水平均高于A1亚组，FT4水平低于A1亚组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 两亚组新生儿出生1、3个月甲状腺功能指标、甲状腺抗体指标比较 A1亚组新生儿出生1个月失访4例。A1、A2亚组新生儿出生1个月FT4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；A2亚组新生儿出生1个月TSH、TPOAb、TGAb、TG水平高于A1亚组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

A1亚组新生儿出生3个月失访2例。A1、A2亚组新生儿出生3个月FT4、TPOAb、TG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；A2亚组新生儿出生1个月TSH、TGAb水平高于A1亚组，差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

Table3 Comparison of the TSH,FT4,TPOAb,TGAb and TG levels among the 3 groups neonate in the 3-5 days after birth

组别例数TSH(mU/L)FT4(pmol/L)TPOAb(U/ml)TGAb(U/ml)TG(U/ml)N组302.8±1.514.6±3.217.4±8.216.3±9.633.9±27.8A1亚组214.3±1.6a12.5±3.0a24.5±4.6a26.2±3.1a83.4±25.4aA2亚组126.4±1.7ab12.2±2.9ab231.9±10.0ab69.2±6.7ab103.8±18.4abF值23.1423.9063757.649215.5941.569P值<0.0010.025<0.001<0.001<0.001

注：母亲孕晚期TPOAb为>30～100 U/ml为A1亚组；母亲孕晚期TPOAb>100 U/ml为A2亚组；TSH=促甲状腺激素，FT4=游离甲状腺素，TPOAb=甲状腺过氧化物酶抗体，TGAb=甲状腺球蛋白抗体，TG=甲状腺球蛋白；与N组比较，aP<0.05；与A1亚组比较，bP<0.05

Table4 Comparison of the thyroid function index and thyroid antibody index between A1 and A2 subgroups in the first month after birth

组别例数TSH(mU/L)FT4(pmol/L)TPOAb(U/ml)TGAb(U/ml)TG(U/ml)A1亚组173.6±1.613.4±3.534.2±4.938.4±16.617.6±16.4A2亚组125.3±1.913.6±3.086.2±13.078.3±15.459.0±20.2t值2.5160.21515.1236.5846.185P值0.0180.832<0.001<0.001<0.001

Table5 Comparison of the thyroid function index and thyroid antibody index between A1 and A2 subgroups in the thirdmonth after birth

组别例数TSH(mU/L)FT4(pmol/L)TPOAb(U/ml)TGAb(U/ml)TG(U/ml)A1亚组152.4±1.615.1±2.224.6±1.823.0±15.913.1±13.5A2亚组123.4±1.214.7±2.425.3±1.450.3±21.615.2±14.6t值2.1640.4531.1133.8060.372P值0.0490.6540.2760.0010.713

2.4 TPOAb阳性产妇后代出生3～5 d TSH、FT4水平与产妇年龄、TPOAb水平的关系 Pearson相关分析结果显示，出生3～5 d时新生儿TSH、FT4水平与其母亲TPOAb水平呈正相关(r值分别为0.393、0.423，P值均<0.05)；出生3～5 d时新生儿TSH、T4水平与其母亲年龄无直线相关关系(r值分别为0.071、0.129，P值均>0.05)。

3 讨论

TPOAb是甲状腺微粒体抗体(AMA)的主要成分，是一组针对多种不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG型为主，可抑制过氧化物酶的活性，从而破坏甲状腺功能[5]。虽然从母体接触TPOAb阳性的新生儿并未发生永久性甲状腺功能减退，但多项研究表明，妊娠期TPOAb阳性可对新生儿智力发育及行为产生不利影响[6]。然而，尚不清楚TPOAb是否通过胎盘直接影响新生儿神经系统发育，是否是先影响孕妇甲状腺功能后再对新生儿产生不利影响。本研究旨在探讨孕妇单纯TPOAb阳性对新生儿甲状腺功能的影响。

3.1 TPOAb与新生儿临床特征 本研究结果显示，TPOAb阳性组与TPOAb阴性组产妇娩出的新生儿出生1 min Apgar评分、身长、体质量间无差异。既往研究表明，孕妇TPOAb阳性可导致流产、早产、胎膜早破、胎儿窘迫等不良妊娠结局[1-2]，而本研究可能因观察时间较短，未发现不良妊娠结局，且从N组和A组新生儿出生1 min Apgar评分、身长、体质量比较结果来看，单纯TPOAb阳性未对新生儿产生不良影响，与陈东等[7]研究结果相似。

3.2 TPOAb与新生儿甲状腺功能变化 胎儿约在12周龄时甲状腺就已经形成，垂体开始分泌TSH，且TSH水平高于母体，出生2 d后TSH水平逐渐降至成人水平。新生儿出生后1 h左右总三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)骤升3～6倍，其后3～5 d逐渐下降；rT3则在出生后骤降，第5天降至成人水平[8]。目前，我国筛查新生儿甲状腺功能减退一般是在出生后2～3 d以滤纸片采集足跟末梢血检测TSH作为初筛，当TSH>20 mU/L时再抽取新生儿静脉血检查甲状腺功能，以进一步确诊。鉴于TPOAb对甲状腺功能的影响，本研究在新生儿出生3～5 d时抽取静脉血检测甲状腺功能、甲状腺抗体作为初筛，对母体TPOAb阳性、甲状腺功能、甲状腺抗体异常的新生儿继续随访，筛查出生1、3个月新生儿甲状腺功能、甲状腺抗体情况。由于妊娠期女性免疫系统处于抑制状态，其孕晚期TPOAb阳性率较孕早期降低[9]，故根据产妇孕晚期TPOAb水平的不同将新生儿分为TPOAb高水平组及TPOAb中高水平组。本研究结果显示，A1、A2亚组新生儿出生3～5 d时TPOAb、TGAb、TG水平较N组偏高，说明TPOAb可能来源于母体，虽然母亲甲状腺功能指标处于参考范围内，但TPOAb仍对胎儿甲状腺功能造成了一定影响。本研究结果显示，A1、A2亚组新生儿出生1个月FT4水平间无差异；A2亚组新生儿出生1个月TSH、TPOAb、TGAb、TG水平高于A1亚组。A1、A2亚组新生儿出生3个月FT4、TPOAb、TG水平间无差异；A2亚组新生儿出生1个月TSH、TGAb水平高于A1亚组。以上结果提示，新生儿3个月龄时甲状腺功能指标基本恢复至参考范围，说明其出生后甲状腺功能恢复滞后于TPOAb阴性产妇的后代，但并未造成永久性甲状腺功能减退。ROVELLI等[10]对129例新生儿的回顾性调查研究得出，患自身免疫性甲状腺炎的母亲所生的新生儿，常在出生1个月内出现短暂而轻度高于相应年龄参考范围上限的TSH血症；而且，新生儿的甲状腺功能与母亲孕期左旋甲状腺素替代治疗无关。杜培宜等[11]将55例TPOAb、TGAb阳性妊娠妇女分为左旋甲状腺素干预组与未干预组，并与健康妊娠妇女比较，结果显示，左旋甲状腺素干预组与未干预组后代不同于健康组后代的甲状腺功能状态，胎儿出生后甲状腺功能与母亲甲状腺自身抗体有关。

3.3 TPOAb对新生儿甲状腺功能的影响 从本研究结果可以看出，母亲孕晚期TPOAb高水平对新生儿甲状腺功能的影响时间较母亲孕晚期TPOAb中高水平长，大部分新生儿TSH水平在出生后3个月时才恢复至参考范围(0.27～4.20 mU/L)，但仍较孕晚期TPOAb中高水平母亲娩出的新生儿高。虽然TPOAb高水平未造成新生儿永久性甲状腺功能减退，但近年来研究发现，骨密度及骨重建与TSH水平关系密切，而与甲状腺激素水平无关[12-14]。高TPOAb水平对新生儿生长发育有无长久影响仍不确定[15]，仍需长期调查随访研究进一步证实。

综上所述，产妇单纯TPOAb阳性对新生儿甲状腺功能仍旧有影响，且产妇TPOAb高水平对新生儿甲状腺功能的影响时间更长。鉴于本研究样本量小，且甲状腺功能筛查费用相对较高，是否必须对单纯TPOAb阳性产妇的后代进行早期甲状腺功能及相关抗体的筛查，仍需要大样本量临床病例对照研究提供循证医学证据。

作者贡献：张文娟提供文章构思与设计，对研究结果进行分析，负责文章整体；苑晓超负责数据收集、整理，撰写论文；李志红负责研究的可行性分析、论文修订及校对、质量控制；夏丽芳、李瑞雪、尹飞负责数据收集及统计分析。

本文无利益冲突。

本研究不足之处：

关于甲状腺过氧化物酶抗体水平对新生儿影响程度，本研究观察时间较短，且观察指标较少，可能限制了深入讨论。

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EffectofMaternalThyroidPeroxidaseAntibodyLevelsonNeonatalThyroidFunction

ZHANGWen-juan,YUANXiao-chao,LIZhi-hong*,XIALi-fang,LIRui-xue,YINFei

DepartmentofEndocrinology(theSecond),BaodingFirstCentralHospital,Baoding071000,China

*Correspondingauthor:LIZhi-hong,Chiefphysician;E-mail：lizhihonglfz@126.com

ObjectiveTo assess the impact of maternal thyroid peroxidase antibody(TPOAb) levels on neonatal thyroid function.MethodsA total of 33 maternal women,who were positive for TPOAb alone,admitted to the Baoding First Central Hospital between January 2015 and June 2016,and met the inclusion criteria,were enrolled as a TPOAb-positive group.Thirty healthy pregnant women who deliveredat the same hospital during the same period were also recruited as a TPOAb-negative group.All maternal women were followed up until 6 months after delivery.Neonates were assigned into N(negative maternal TPOAb) or A(positive maternal TPOAb) groups according to maternal TPOAb levels during late pregnancy.The neonates in group A were further sub-divided into A1(TPOAb level,30-100 U/ml,n=21) and A2(TPOAb level,> 100 U/ml,n=12) subgroups according to maternal TPOAb levels during late pregnancy.Data regarding the assessment of neonatal birth were compared between N and A groups,and thyroid function and thyroid antibodies were tested and compared between neonates in group N and subgroups A1 and A2 3-5 days after birth and between subgroups A1 and A2 1 and 3 months after birth,including thyroid-stimulating hormone(TSH),free thyroxine(FT4),TPOAb,thyroglobulin antibody(TGAb) and thyroglobulin(TG).In addition,the association of TSH and FT4levels with age and TPOAb level,were also examined in maternal women positive for TPOAb 3-5 days after delivery.ResultsThere were no significant differences in Apgar score 1 min after birth,body length or body weight between groups N and A(P> 0.05).Serum TSH,TPOAb,TGAb and TG levels were all significantly greater in subgroups A1 and A2 than in group N 3-5 days after birth(P<0.05).FT4levels were significantly lower in subgroups A1 and A2 than in group N(P<0.05),while TSH,TPOAb,TGAb and TG levels were significantly higher in subgroup A2 than in subgroup A1.FT4levels were significantly lower in subgroup A2 than in subgroup A1(P<0.05).There were four lost to follow-up in subgroup A1 1 month after birth.There was no significant difference in neonatal FT4levels between subgroups A1 and A2 1 month after birth(P> 0.05),and significantly higher neonatal TSH,TPOAb,TGAb and TG levels were detected in subgroup A2 than in subgroup A1 1 month after birth(P<0.05).In addition,there were two neonates lost follow-up in subgroup A1 3 months after birth.There was no significant difference in neonatal FT4,TPOAb or TG levels between subgroups A1 and A2 3 months after birth(P> 0.05),and significantly higher neonatal TSH and TGAb levels were detected in subgroup A2 than in subgroup A1 3 months after birth(P<0.05).Pearson correlation analysis revealed that neonatal TSH and FT4levels 3-5 days after birth were positively correlated with maternal TPOAb levels(r=0.393 and 0.423,P<0.05 in each case).ConclusionMaternal positive TPOAb influences neonatal thyroid functions and a higher maternal TPOAb level exhibits a longer effect on neonatal thyroid function.

Pregnancy；Thyroid peroxidase antibody；Thyroid function tests；Infant

071000河北省保定市第一中心医院内分泌二科

*通信作者：李志红，主任医师；E-mail：lizhihonglfz@126.com

R 335.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.200

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毛亚敏)