非酮症糖尿病患者糖化血红蛋白与红细胞分布宽度变异系数和甲状腺过氧化物酶抗体阳性率的相关性及其变化的影响因素研究

彭韦霞，贺佩祥，刘丽君，钟雅琴，彭 可，李菊香，徐雪辉，丁 婷，陈 锋

·论著·

非酮症糖尿病患者糖化血红蛋白与红细胞分布宽度变异系数和甲状腺过氧化物酶抗体阳性率的相关性及其变化的影响因素研究

彭韦霞，贺佩祥*，刘丽君，钟雅琴，彭 可，李菊香，徐雪辉，丁 婷，陈 锋

目的分析非酮症糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)与红细胞分布宽度变异系数(RDW-CV)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性率的相关性，并探讨HbA1c变化的影响因素。方法选取2014年3月—2016年4月在益阳市中心医院内分泌科住院的符合纳入标准的非酮症糖尿病患者413例。依据患者HbA1c进行分组:HbA1c≤7.5%组(A组，n=128)、7.5%

糖尿病，非酮症性；血红蛋白A，糖基化；红细胞分布宽度；甲状腺过氧化酶；影响因素分析

病程<1年的非酮症糖尿病患者常被定义为新诊断的糖尿病患者，其慢性并发症相对较少，且糖尿病药物干预相对较少。研究显示，病程<1年的非酮症糖尿病患者甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性率较高[1]。红细胞分布宽度变异系数(RDW-CV)被认为是一种反映炎性反应及氧化应激的新型标志物，与心脑血管病、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、糖尿病有关[2]。有研究认为糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)与RDW-CV存在相关性[3]。但临床对非酮症糖尿病患者HbA1c、RDW-CV、TPOAb关系的研究较少，本研究分析了非酮症糖尿病患者HbA1c、RDW-CV、TPOAb的相关性，并探讨了HbA1c变化的影响因素，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合1999年WHO糖尿病诊断标准[4]，病程<1年；(2)1年内未出现过酮症。排除标准：(1)血液系统疾病，近期有出血史，已接受血液透析和/或腹膜透析；(2)肝、肾移植；(3)恶性肿瘤；(4)胰升糖素瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、舒血管肠肽瘤、生长抑素瘤、类癌及类癌综合征等；(5)近期患感染性疾病；(6)妊娠期或哺乳期；(7)既往有甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺结节等病史，或近期服用影响甲状腺功能的药物。

1.2 一般资料 选取2014年3月—2016年4月在益阳市中心医院内分泌科住院的符合纳入标准的非酮症糖尿病患者413例。其中男230例，女183例；年龄22～84岁，平均年龄(51.6±8.2)岁；病程0.5～12.0个月，平均病程(6.6±2.4)个月。患者均对本研究知情，并签署知情同意书。

本文要点：

红细胞分布宽度变异系数(RDW-CV)是目前研究较热的炎性指标之一。本研究发现其与诊断时间<1年的非酮症糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)明显相关，但与C反应蛋白并无关系,提示RDW-CV可能是比C反应蛋白更加敏感的炎性指标；甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)是免疫性甲状腺疾病的标志物，本研究发现随着HbA1c增加，TPOAb也有增加趋势，提示TPOAb与RDW-CV可能存在相关性。

1.3 方法 依据患者HbA1c进行分组:HbA1c≤7.5%组(A组，n=128)、7.5%

采用全自动血液分析仪(德国拜耳公司)检测RDW-CV。采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)检测低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)、24 h尿微量清蛋白(24 h UAE)、C反应蛋白(CRP)。采用固相化学发光仪(德国拜耳公司)检测患者空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(PCP)、甲状腺功能〔游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)〕、TPOAb；采用糖尿病自身抗体免疫印迹试剂盒(深圳伯劳特生物制品有限公司)检测谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)。

1.4 观察指标 比较3组患者性别、年龄、病程、体质指数(BMI)、RDW-CV、LDL、TC、24 h UAE、CRP、FCP、PCP、FT3、FT4、TSH、GADA阳性率、TPOAb阳性率，分析HbA1c与上述指标的相关性及影响患者HbA1c变化的独立危险因素。

2 结果

2.1 3组患者观察指标比较 3组患者性别、年龄、BMI、LDL、TC、24 h UAE、CRP、FCP、PCP、FT3、FT4及GADA阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者病程、RDW-CV、TSH及TPOAb阳性率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中B组、C组患者病程长于A组，RDW-CV大于A组，TSH及TPOAb阳性率高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)；C组患者病程长于B组，RDW-CV大于B组，TSH、TPOAb阳性率高于B组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 HbA1c与各观察指标的相关性分析 患者病程(8.9±2.1)个月，RDW-CV为(13.8±1.6)%，TSH(3.66±1.24)mU/L；Spearman秩相关分析结果显示，HbA1c与病程、RDW-CV、TPOAb阳性率、TSH呈正相关(rs值分别为0.681、0.630、0.432、0.438，P值分别为<0.001、<0.001、0.001、0.001)。

2.3 非酮症糖尿病患者HbA1c变化影响因素的多因素Logistic回归分析 以HbA1c为因变量，以病程、RDW-CV、TPOAb阳性率、TSH为自变量(赋值见表2)进行多因素Logistic回归分析，结果显示，RDW-CV、TPOAb阳性率、TSH是非酮症糖尿病患者HbA1c变化的独立危险因素(P<0.05，见表3)。

表2 非酮症糖尿病患者HbA1c变化影响因素的多因素Logistic回归分析的赋值表

Table2 Assignment for factors associated with the changes in HbA1clevel in nonketotic diabetic patients analyzed with multivariate Logistic regression models

变量赋值HbA1c(%)≤7.5=0,>7.5=1病程(月)≤6=0,>6=1RDW-CV(%)≤14.5=0,>14.5=1TPOAb阳性率阴性=0,阳性=1TSH(mU/L)<4.2=0,≥4.2=1

表3 非酮症糖尿病患者HbA1c变化影响因素的多因素Logistic回归分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis of the factors associated with HbA1cchanges in nonketotic diabetic patients

变量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)RDW-CV0.7050.3069.1490.0022.024(1.237,4.103)TPOAb阳性率0.2180.0795.0940.0241.243(1.134,1.548)TSH0.6100.1857.1390.0081.814(1.567,3.234)

表1 3组患者观察指标比较

注：A组为糖化血红蛋白(HbA1c)≤7.5%组，B组为7.5%

3 讨论

红细胞分布宽度(RDW)常用于观察红细胞大小不均的程度。RDW-CV的参考范围为11.5%～14.5%，数值越高，表明红细胞大小变异程度越高[5]。非酮症糖尿病可增强机体的血管炎性反应和氧化应激反应，而血管炎性反应影响红细胞生成及其变形性，从而导致RDW上升[6]。MALANDRINO等[7]研究表明，在无明显血管并发症的糖尿病患者中，RDW的升高与大血管、微血管并发症发生率呈正相关。吕卫华等[8]发现在老年糖尿病患者中,RDW-CV的升高与踝肱指数(ABI)降低及外周动脉疾病发病率升高有关。

既往研究表明，HbA1c与糖尿病患者的病程有关[9]，本研究亦得出非酮症糖尿病患者中HbA1c与病程呈正相关的结论。本研究依据患者HbA1c进行分组，发现不同HbA1c患者的RDW-CV存在显著差异。进一步分析发现，随着HbA1c的增高，RDW-CV也随之增高，二者呈正相关，这与既往研究结果相似[10-11]。杨文等[10]发现2型糖尿病患者RDW较高，而空腹血糖、糖耐量异常的患者RDW无明显变化，且RDW的变化与空腹血糖有关。路洪祥等[11]发现糖尿病患者RDW-CV与HbA1c有同步增高或降低的趋势。分析本研究及上述研究可能的机制为，高血糖通过多种途径刺激机体产生大量氧自由基，使机体处于高氧化应激状态，而氧化应激可降低红细胞成熟率和寿命；高血糖增强了细胞膜的糖基化作用，从而引发酶活性改变、氧释放量下降、膜流动性减弱，导致红细胞变形能力减小，形态大小的异质性增加。慢性高血糖还可通过多种途径损伤血管内皮，血管内皮受损时内皮下胶原暴露，组织因子释放增多，凝血途径被激活，使血液呈高凝状态，影响微循环血流灌注，使组织缺氧加重，进而引发或促进微血管病变，造成组织器官损伤，引起红细胞形态大小的异质性[12-13]。另外，本研究还纳入了另一个炎性指标——CRP，发现不同HbA1c患者的CRP并无差异，而RDW-CV存在显著差异，提示RDW-CV可能早于CRP反应血糖变化引起的氧化应激反应，但这还需要进一步研究验证。

蒋秋明等[14]发现，1型糖尿病患者TSH>4.5 μU/ml的比例显著高于2型糖尿病患者，且糖尿病患者TSH升高与HbA1c和疾病类型有关，TSH越高的患者HbA1c越高。亦有研究显示，2型糖尿病患者HbA1c与FT3呈负相关，且甲状腺激素水平紊乱与长期高血糖有关[15]。本研究结果也显示，非酮症糖尿病患者不同血糖水平下，TSH、TPOAb阳性率均有显著差异，HbA1c与TPOAb阳性率、TSH呈正相关，且TSH、TPOAb阳性率是患者HbA1c变化的独立危险因素；HbA1c与TPOAb阳性率的关系目前尚无报道，长期的高血糖可能在免疫性甲状腺疾病的发生机制中起一定作用，但二者相互作用的具体机制仍需进一步基础研究证实。

综上所述，长期的高血糖且血糖控制情况越差，红细胞形态改变越明显，免疫性甲状腺疾病发生的可能性越大，反过来受高血糖影响而发生改变的RDW及甲状腺的免疫激活可能导致血糖控制更加困难，RDW-CV可能成为新的敏感且廉价的糖尿病病情监测指标，但具体机制目前尚不明确，还需要进一步行基础研究及大样本的随机对照研究证实。

作者贡献：彭韦霞进行文章的构思与设计，撰写论文；彭韦霞、贺佩祥、刘丽君进行研究的实施与可行性分析；彭韦霞、刘丽君、钟雅琴收集数据；彭可、李菊香、徐雪辉整理数据；丁婷进行统计学处理；彭韦霞、贺佩祥进行结果分析与解释；陈锋负责论文的修订；钟雅琴、丁婷负责文章的质量控制及审校；贺佩祥、刘丽君对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本研究不足之处：

本研究为回顾性研究，科研价值弱于随机对照研究，炎性指标变化可能是体内免疫激活的表现，但因何种机制升高，仍需进一步行基础研究及大样本的临床研究证实。

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006.

RelationshipofHbA1cwithRDW-CVandTPOAbandAssociatedFactorsforHbA1cChangesinNonketoticDiabeticPatients

PENGWei-xia,HEPei-xiang*,LIULi-jun,ZHONGYa-qin,PENGKe，LIJu-xiang,XUXue-hui,DINGTing,CHENFeng

DepartmentofEndocrinology,YiyangCentralHospital,Yiyang413000,China

*Correspondingauthor:HEPei-xiang，Chiefphysician；E-mail：hpxdm@126.com

ObjectiveTo investigate the relationship of glycated hemoglobin(HbA1c) with red blood cell distribution width(RDW-CV) and thyroid peroxidase antibody(TPOAb),and the associated factors for HbA1cchanges in nonketotic diabetic patients.MethodsAccording to the inclusion criteria,we selected 413 nonketotic diabetic patients who

inpatient treatment in Department of Endocrinology of Yiyang Central Hospital from March 2014 to April 2016.The patients were grouped according to HbA1clevel:HbA1c≤7.5%(group A,n=128),7.5%

Diabetes mellitus,ketosis-resistan；Hemoglobin A,glycosylated；Red cell distribution width；Thyroid peroxidase；Root cause analysis

湖南省医药卫生科研计划项目(B2014-174)

413000湖南省益阳市中心医院内分泌科

*通信作者：贺佩祥，主任医师；E-mail：hpxdm@126.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.153

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2017-06-02；

2017-10-12)

毛亚敏)