中子、质子、重离子治癌的原理及应用建议＊

2018-01-09张涵瑜

科技与创新 2018年2期

关键词：中子质子加速器

张涵瑜

（北京市第二十中学高三六班，北京 100085）

中子、质子、重离子治癌的原理及应用建议＊

张涵瑜

（北京市第二十中学高三六班，北京 100085）

癌症作为严重威胁人类生命的疾病之一，已经成为全球研究的重点和难点问题，传统的治癌方法已经无法满足患者的需求。对此，医学界不断探究前沿治癌技术。中子、质子、重离子技术作为国际前沿治癌技术之一，给癌症患者带来了希望。简要论述了中子、质子、重离子的治癌原理，从健康组织辐射损伤、疗程、治愈率、开始治疗时间、治疗患者数、典型专用装置价格和治疗费用7个维度对比、分析了3种治癌技术的疗效，并阐述了其未来的发展趋势，同时，针对地区、政府、患者分别给出了应用建议。

中子治癌；质子治癌；重离子治癌；疗效

20世纪70年代以来，肿瘤作为常见的高发病，严重威胁着人们的生命健康。世界卫生组织最新发布的《世界癌症报告》显示，截至2012年，在1 410万病例中，因癌症死亡的人数约820万。其中，我国新发癌症病例数约占全世界的20%，癌症死亡人数约占全世界的25%.令人更加恐惧的是，癌症发病率越来越年轻化。美国癌症协会（ACS）2015年发布的《全球癌症事实与数据（第三版）》以及全国肿瘤防治研究办公室、全国肿瘤登记中心发布的数据显示，2012年，全球有16.33万儿童患肿瘤（白血病最常见），8万例儿童因肿瘤死亡，84.0%的肿瘤患儿居住在发展中国家。随着美、欧洲、大洋洲和日本等发达国家诊断和治疗水平的提高，儿童肿瘤特别是儿童白血病的死亡率显著下降，然而在亚洲、中南美洲、北非和中东地区，这类病的控制不容乐观。考虑到癌症群体的体征（尤其是儿童这类特殊群体），采用有效措施治疗癌症，尽量将对人体的伤害降低到最低，成为我国乃至世界各国相关人员的一项艰巨任务。

目前，治疗癌症的方法有手术治疗、化学治疗和放射治疗。手术治疗，即通过手术移除肿瘤细胞，在肿瘤早期是首选的治疗方法；化学治疗，是利用抗癌药物抑制DNA复制或是阻止染色体分离，大多数病患的化疗就是采用这种方式；放射疗法包括光子线疗法和粒子线疗法，它是借由辐射线破坏细胞的遗传物质，控制癌细胞的生长。其中，手术治疗和化学治疗在治癌领域取得了初步成效，比如利用单纯化疗的方法既能治疗10种肿瘤（急性淋巴细胞白血病、睾丸精原细胞瘤等），还能缓解20余种肿瘤。但是，即便如此，手术治疗和化学治疗往往因治疗不彻底或技术的毒副作用会对患者的身体造成二次伤害。因此，采用更先进的放射治疗技术似乎成为了不二的选择。

在放射治疗中，粒子线疗法的治疗效果要优于光子线疗法。近来，比较受关注的粒子线疗法包括中子治癌、质子治癌和重离子治癌。国际上已经有许多国家在中子、质子、重离子治疗癌症方面取得了一定的突破，截至2010年，美国、日本、德国已经采用重离子束治疗癌症6 000余例。随着技术的发展，我国紧随发达国家的步伐，在中子、质子和重离子治癌方面不断探索，取得了初步成效。近期，我国的散列中子源签订了有关中子俘获治癌的协议，这将给癌症患者带来希望。截至2016-05，我国依托兰州重离子研究装置成功完成18批213例肿瘤患者的临床治疗试验研究，并取得了良好的临床治疗效果；我国的部分企业也已经开始涉足医疗产业方面的投资，比如恒聚主要专注于质子医疗的应用。

然而，我国现有的文献大多集中于对实验装置的设计，另外，由于中子、质子和重离子治癌的专业性强，医生和患者对于三者的区别联系、作用原理以及应用领域均认识不足，手术治疗已经成为了大众依赖的治疗方式。由此可见，诸多因素共同作用，影响、限制了我国科学治癌技术的发展和普及。基于此，本文将基于3种治癌方式的原理，分析中子、质子和重离子治癌的疗效，并针对不同的病症提出合理的应用建议。

1 中子、质子、重离子治癌原理

1.1 癌症的成因和治癌机制

引发癌症的因素有很多，其中包括物理因素、化学因素和生物因素等，而环境和行为对人类恶性肿瘤的发生也有重要的影响。据估，约80%以上的恶性肿瘤与环境因素有关。各种环境因素和遗传的致癌因素可能导致细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或灭活肿瘤的抑制基因；再加上凋亡调节基因和DNA修复基因的改变，使得细胞发生转化。

目前，主要采用放射疗法治疗癌症，即通过对肿瘤区域发射高能射线来杀死癌细胞，并尽量避免伤害正常细胞。这种高能的放射线首先破坏细胞中的脱氧核糖核酸，造成细胞坏死或编程性细胞死亡，或者使细胞处于休眠状态，既不生长也不会分裂。如今，放射疗法主要包括光子线疗法（传统）和粒子线疗法，两者的区别如表1所示。由表1可知，从治疗效果来看，粒子线疗法远远优于光子线疗法，但是，考虑到其成本和目前尚未完全成熟的技术，粒子线疗法的应用可能遭到一定限制。中子、质子、重离子治癌技术作为粒子线疗法的典型代表，有必要加以进一步分析，以扩大受益范围。

表1 粒子线疗法与光子线疗法对比

1.2 中子、质子、重离子治癌的原理

加速器应用于肿瘤治疗已有60余年的历史，其基本原理是，利用加速器产生的粒子束或射线的电离作用，最大限度地破坏肿瘤细胞，少影响正常组织，这是当前治疗癌症的主要手段（手术、放疗、化疗等）之一。

治疗肿瘤可以根据离子束和射线在人体或水中不同的电离分布，各自适应不同位置的病灶。比如，质子的电离曲线比较窄，重离子的电离曲线更窄，可通过照射过程中对束流能量和束流强度的控制，给予肿瘤不同部位事前规定的剂量。治疗肿瘤时，还可以将含有对人体某些器官有亲附性元素的化学药品注入体内，使粒子束或射线与之作用。“硼中子俘获疗法（BNCT）”治疗脑部肿瘤应用的就是这一原理[1]。

1.2.1 中子治癌原理

中子由中子源产生，中子源是利用强流质子加速器加速质子轰击重金属靶产生中子的装置，其原理如图1所示。用中子源产生的中子照射被标的物体，大多数中子会没有阻碍地穿过标的物，少数中子将与标的物的原子核发生反应，并沿某个角度散开。通过测量散射出来的中子能量和动量的变化，可以研究标的物在原子和分子尺度上的微观结构和运动规律。利用该原理，可以将产生的中子束应用于癌症研究中。

图1 中子加速产生原理

将中子截面大的核素引入亲肿瘤药物并注射到癌症患者体内，待药物富集于肿瘤组织后，用中子束照射肿瘤部位引起中子俘获反应。其优点与它在组织中高的线性能量转移（LET）有关。中子的典型数值比兆伏X射线的要高20～100倍。在癌症治疗中，这样高的LET会引起重要的放射生物学特性，与低LET辐射相比，高LET与氧是否存在关系比较小，因此，它能更有效地杀伤在肿瘤中发现的缺氧细胞。目前，产生中子的加速器主要有回旋加速器、中子发生器和直线减速器[2]。

1.2.2 质子治癌原理

在地球实验室里，氢分子是主要的质子来源。将氢气注入到抽成真空的空间，用有一定速度的电子束流与之碰撞，使氢分子电离成质子。这样，空间中就形成了由质子、电子、氢分子离子组成的等离子体。之后，用外加的较高电压从等离子体中将所需的质子吸引出去，注入到粒子加速器（比如LHC）中进行进一步的加速，以产生质子束，如图2所示[3]。

图2 质子加速产生原理

癌症的质子线治疗，是氢离子的粒子流通过同步加速器加速至光速的60%后，在对正常组织几乎不造成任何影响的前提下，直达癌病灶，攻击癌细胞，直接切断癌细胞的2条DNA链，促使癌细胞死亡。由于质子的质量比较大，质子束在穿过机体的路径中不会明显发散，而可以准确地沉积到肿瘤区域。一定能量的质子在机体中有一个最大的穿透距离，大部分的质子沉积在这个最大穿透距离前几毫米的位置，形成布拉格峰。正是由于布拉格峰这个现象，质子束对到达肿瘤区域前通过的路径上的健康组织的损伤与其他放疗方法相比明显减小[4]。目前，产生质子的加速器主要有FFAG加速器、医用质子加速器等。

1.2.3 重离子治癌原理

通过离子束轰击金靶，将弹性散射后的离子束作为辐射源，然后利用Q3D磁谱仪的主四极和多极磁场的散焦作用将散射离子束在垂直和水平方向均匀散开，并通过调整入射束流强、靶厚、靶角和谱仪角度等来改变注量大小，在大气环境下以不同的剂量均匀辐照样品，从而用于癌症研究，具体如图3所示[5]。

从医学临床治疗的角度看，重离子相对于其他常规射线的治癌疗程短，对正常组织几乎没有毒副作用，而且能够保留癌症部位所在器官的形貌和功能，局部肿瘤控制率高。重离子束在物质中的剂量分布与其在物质中的能量损失分布成正比。在癌症治疗所需要的重离子能量范围内（80～430 MeV/u），射程末端前形成一个尖锐的能量损失峰，调节入射离子束的能量，便可改变Bragg峰在靶物质中出现的深度。目前，我国兰州，日本、欧洲一些国家已有相关的重离子加速器装置[6]。

2 中子、质子、重离子治癌疗效比较

为了综合对比中子、质子、重离子治癌技术的疗效，本文从健康组织辐射损伤、疗程、治愈率、开始治疗时间、治疗患者数、典型专用装置价格、治疗费用7个维度对3种技术加以区分，具体如表2所示。从表2中不难看出，尽管粒子线疗法整体优于光子线疗法，但是，其内部各技术之间的差别不容忽视。3种技术相比，重离子治癌对健康组织辐射的损伤最小、疗程最短、治愈率最好、技术也最先进，质子和中子次之。然而，由于技术的不成熟和成本（比如装置价格、治疗费用）等方面的限制，3种技术的普及范围远不如X射线、γ射线疗法，治愈人数还停留在万人或万人以内。

表2 中子、质子、重离子治癌比较

3种技术具体的治愈效果如下。

2.1 中子治癌效果

中子与常规的X射线或化学治疗相比，在细胞循环的整个期间的放射性灵敏度变化比较小，在杀死癌细胞的同时能够最大限度地保护正常细胞，并且穿透性强的中子能够实现深部癌症治疗。1975—1983年，日本对1 016例癌症患者进行快中子治疗，取得了较好的疗效。美国费米实验室1976年利用中子治癌技术治疗了1 400名患者，对唾液腺癌和恶性黑色素癌的局部控制率比光子射线分别高1倍和2倍左右。研究发现，对于前列腺癌、膀胱癌等10种癌症，通过中子治疗得到局部控制的患者占比50%以上的有7个，而标准治疗仅有3个。这说明，中子治疗对患者病情局部控制的效果优于传统标准治疗[7]。

2.2 质子治癌效果

质子治疗是非侵入式、无痛治疗方式，有效避免了X射线放疗的副作用，可以非常有效地治疗各种非扩散性肿瘤，可以保证患者在治疗期间的生命质量，甚至不需住院，能保持正常的生活活动。美国Loma Linda大学医学中心治疗病人总数居世界首位，即9 282人，美国Harvard大学治疗病人9 116例等。截至1998-07，全世界用质子加速器治疗了22 007位病人，治疗病种几乎包括全身各部位的癌瘤，并取得了较好的疗效。日本Medipolis癌症质子线治疗研究中心已经治疗了400余例Ⅰ～Ⅲ期的前列腺患者，局部控制率均在95%以上，3年生存率为100%.Ⅰ～Ⅱ期早期肺癌250余例，局部控制率在90%以上；Ⅰ～Ⅲ期早期肺癌300余例，局部控制率在80%以上，3年生存率为70%.另外，在治疗期间，患者没有任何疼痛灼热的不适感，每天只需20～30 min的治疗时间，不影响正常生活和工作，这种方式尤其适用于儿童癌症患者[8]。

2.3 重离子治癌效果

重离子束相对其他射线具有倒转的深度剂量分布和高的相对生物学效应等优势，被誉为21世纪放疗最理想射线。美国临床试验研究发现，重离子治疗的肿瘤局部控制率比X射线、γ射线和电子束等常规射线提高了2～3倍。2008年底，基于我国兰州重离子加速器冷却存储环（HIRFL-CSR）建成的深层肿瘤重离子治疗终端治疗了8批103例浅表肿瘤患者和2批8例深层肿瘤患者。美国从1975年开始进行重离子治癌研究和临床试验，日本先后建成3台重离子治癌加速器装置，而德国开发了精确适形强调治疗和实时监控2项先进技术。截至2010年底，这3个国家在临床试验中累积治疗各类癌症6 000多例，癌症的局部控制率和生存率显著提高。

3 中子、质子、重离子治癌的建议及发展趋势

综上所述，结合中子、质子、重离子治癌的原理，总结发达国家的经验，可以明确3种技术的适用患者，具体如表3所示。

基于此，本文建议采取如下措施。

表3 中子、质子、重离子治癌的适用情况

脑部肿瘤患者可以采用中子治癌的方式；肺癌患者、儿童癌症患者（比如，白血病是儿童癌症患者中最常见的，但无法通过手术等传统方式治疗）可采用质子治癌的方式；其他方式均不理想时，可考虑重离子治癌。

中子、质子、重离子治癌装置庞大，占地面积广，成本费用高，间接导致了患者治疗成本的提高，同时，极大程度地限制了3种技术的推广和应用。基于此，本文建议政府拨款筹建粒子治疗中心，可考虑与企业之间加强合作，达到医用与产业化双赢的目的。同时，相关部门要加大科研经费的投入，为研究人员提供自由宽松的研究环境，鼓励他们早日设计小型且出成本低廉的治癌装置，在一定程度上缓解癌症患者治疗的经济压力和精神压力。

目前，由于中子、质子、重离子治癌技术还处于发展阶段，相比传统的光子线疗法尚不完全成熟，因此，难免会有患者及患者家属对其治疗效果产生质疑。基于此，建议患者与患者家属应当转变陈旧观念，与医生多沟通，平日里多了解治癌前沿技术的发展，增强自我救治信心，乐观拥抱新技术的到来，而不是等到传统疗法不起作用时才选择新的治癌手段。到那时，不仅会给身体带来二次伤害，恐怕也为时已晚。近年来，以中子、质子、重离子为代表的粒子线疗法得到了国内相关人员的关注。据非正式统计，截至2016年，我国已正式签订设备合同（正建和筹建）的粒子治疗中心有26台，有意向性合同的有关中心7台。

近日，北京清华长庚医院放疗科联合台湾林口长庚纪念医院质子暨放射治疗中心开展了联合诊疗，以实现两岸医师交流合作和诊疗资源的共享。上海市质子重离子医院自开业以来，截至2016-12底，在500例患者中，接受重离子治疗230例，重离子结合质子治疗228例，质子治疗42例。2017年，我国兰州重离子治癌装置也有望在年内开展临床试验。由此可见，以中子、质子、重离子治癌技术为代表的粒子线疗法在我国迅速发展，随着临床应用治疗经验的积累，粒子线疗法的治疗优势将进一步凸显，其适应范围将进一步扩大，治疗病种也会逐渐增多。