外源性肺表面活性物质气管内注射对胎粪吸入综合征的治疗作用及其机制

樊晓艳，薛梅，胡毓华

(1泰州市人民医院，江苏泰州 225300；2江苏省人民医院)

·临床研究·

外源性肺表面活性物质气管内注射对胎粪吸入综合征的治疗作用及其机制

樊晓艳1，薛梅1，胡毓华2

(1泰州市人民医院，江苏泰州 225300；2江苏省人民医院)

目的探讨外源性肺表面活性物质(PS)气管内注射对胎粪吸入综合征(MAS)的治疗作用及其机制。方法选择MAS患儿38例，按照随机数字表法将患儿分为对照组和研究组，每组19例。对照组给予常规治疗，研究组在常规治疗基础上联合应用外源性PS进行治疗，PS 70 mg /kg，气管内注射。记录两组机械通气时间、氧暴露时间、住院时间及费用，分别于治疗前(T0)、治疗后24 h(T1)、治疗后48 h(T2)观察呼吸机参数，包括氧合指数(OI)、动脉肺泡氧分压比值(a/APO2)、动脉血氧分压与吸入氧浓度比值(PaO2/FiO2)，同时应用ELISA法分别于治疗前和治疗后24 h检测支气管肺泡灌洗液中肺表面活性蛋白(SP)-A、SP-D、血管内皮生长因子(VEGF)水平及血清中IL-8和IL-10水平。比较两组不良反应发生率。结果研究组机械通气时间、氧暴露时间及住院时间均低于对照组(P均<0.05)。与同组T0时比较，T1、T2时两组OI均降低，a/APO2、PaO2/FiO2均升高(P均<0.05)，T1、T2时同组内各指标比较，P均<0.05；与对照组比较，T2时研究组OI降低，a/APO2、PaO2/FiO2升高(P均<0.05)。与治疗前比较，治疗后两组SP-A、SP-D、VEGF、 IL-10均升高，IL-8均降低(P均<0.05)。与对照组比较，研究组VEGF、IL-8水平降低，其他指标升高(P均<0.05)。两组不良反应发生率比较，P>0.05。结论外源性PS气管内注射可改善MAS患儿氧合功能、缩短治疗时间，这些作用可能是通过提高支气管肺泡灌洗液中SP和VEGF水平及降低血清中炎症因子水平实现。

胎粪吸入综合征；外源性肺表面活性物质；气管内注射；新生儿

胎粪吸入综合征(MAS)是新生儿呼吸道常见严重疾病，主要由于在子宫内或分娩过程中误吸被胎粪污染的羊水，阻塞气道，继而发生肺部炎症及全身反应的综合征[1]。临床主要表现为低氧血症、呼吸急促及酸中毒等，具有较高的发病率和病死率。文献报道，新生儿发生MAS的概率为1.2%～2.2%，病死率为7%～15%[2]。MAS的病理机制为肺内存在胎粪，堵塞气道后，中性粒细胞聚集在肺部，释放大量的细胞因子，同时胎粪中游离脂肪酸等物质能够抑制肺表面活性物质(PS)的功能，严重威胁新生儿健康[3]。目前临床上主要通过抗生素和糖皮质激素联合机械通气，或者高浓度氧疗等多种方法进行诊治，但是临床效果并不满意，并且费用高[4]。近年，PS治疗MAS的临床研究引起了临床医师关注，同时有研究显示PS在动物模型中的疗效显著。但是国内对于其具体的疗效、可能的作用机制及安全性并未做深入研究[5]。本研究探讨了PS在MAS中应用的效果及其作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年12月～2017年3月泰州市人民医院收治的MAS患儿38例，均符合第3 版《实用儿科学》中MAS的诊断标准[6]。纳入标准：①胎龄≥37周，且体质量≥2 500 g；②出生日龄≤24 h；③氧合指数(OI)≥15；④血小板计数>100×109/L，且无出血倾向；⑤患儿临床资料完整，且依从性高；⑥经患儿家属同意，并签署治疗知情同意书。排除标准：①合并患有先天性畸形；②合并心、肝、肾等重大脏器病变；③颅内出现重度出血现象，预计生存期不超过3个月；④出生10 min后Apgar评分低于3分；⑤家长放弃治疗。按照随机数字表法将患儿分为对照组和研究组，每组19例。对照组中患儿男10例，女9例；胎龄39～41(40.25±1.05)周；出生体质量2 985～3 606(3 217.13±108.25)g；出生时龄7～16(10.23±2.01)h；自然分娩12例，剖宫产7例。研究组中患儿男11例，女8例；胎龄39～41(40.17±0.98)周；出生体质量2 996～3 615(3229.16±110.31)g；出生时龄7～15(10.12±2.06)h；自然分娩11例，剖宫产8例。两组基线资料有可比性。

1.2 治疗方法 患儿入院后均给予常规治疗措施，主要包括保暖、抗感染和营养治疗等手段，同时进行机械通气治疗。研究组在常规治疗基础上联合应用外源性PS，70 mg /kg，气管内给药，使用前将药品温度恢复至与室温相近，振荡使其均匀，使用5 mL注射器抽吸。患儿取仰卧位，清理呼吸道，在无菌操作环境下，用细导管经气管插管快速注入肺内，此后6 h内忌吸痰，给药时间约为3 min，如果患儿病情较重，需要增加使用剂量或二次用药。密切观察不良反应发生情况。

1.3 常规指标的收集 由两名专业的医护人员详细记录两组患儿的机械通气时间、氧暴露时间、住院时间及费用；分别于治疗前(T0)和治疗后24 h(T1)、治疗后48 h(T2)观察患儿的呼吸机参数，包括平均气道压(MAP)、吸入氧浓度(FiO2)和动脉氧分压(PaO2)，并计算OI、动脉肺泡氧分压比值(a/APO2)、动脉血氧分压与吸入氧浓度比值(PaO2/FiO2)。OI= MAP×FiO2×100 /PaO2，a/APO2= FiO2×713-PaO2/0.8。

1.4 支气管肺泡灌洗液中肺表面活性蛋白(SP)-A、SP-D及VEGF水平的检测 采用ELISA法。分别于治疗前和治疗后24 h取支气管肺泡灌洗液2 mL，使用生理盐水以气管插管方式注入，灌洗支气管肺泡，来回反复3次，收集灌洗液，超过40%的灌注液，以3 500 r/min离心10 min，取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待测。SP-A和SP-D试剂盒购自美国ADL公司，VEGF试剂盒购自美国RD公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.5 血清中IL-8、IL-10水平的检测 采用ELISA法。分别于治疗前和治疗后24 h，抽取患儿静脉血2 mL，室温下静置20 min，以3 500 r/min离心10 min，分离上清液，即得血清，置于-80 ℃冰箱中待测。 试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 两组机械通气时间、氧暴露时间、住院时间及总费用比较 研究组机械通气时间、氧暴露时间及住院时间均低于对照组(P均<0.05)。详见表1。

表1 两组机械通气时间、氧暴露时间、住院时间及总费用比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组不同时间点OI、a/APO2、PaO2/FiO2比较 详见表2。

表2 两组不同时间点OI、a/APO2、PaO2/FiO2比较

注：与同组T0时相比，aP<0.05；与同组T1时相比，bP<0.05；与对照组同时点相比，cP<0.05。

2.3 两组治疗前后SP-A、SP-D、VEGF、 IL-8、IL-10水平比较 详见表3。

表3 两组治疗前后SP-A、SP-D、VEGF、 IL-8、IL-10水平比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05;与对照组相比，bP<0.05。

2.4 两组不良反应发生情况比较 研究组气漏、肺出血、颅内出血、呼吸机相关性肺炎分别为2、1、1、1例，总发生率26.32%；对照组分别为2、2、1、1例，总发生率31.58%。两组总发生率比较，χ2=20.128，P>0.05。

3 讨论

MAS多发于足月儿及过期产儿，胎儿吸入胎粪后，阻塞气道，甚至造成肺泡破裂，发生气漏，支气管处发生严重的炎症反应，释放大量的炎症因子，进一步损伤肺部。MAS的发病原因主要与肺动脉高压、化学性炎症、吸入胎粪及不均匀气道阻塞密切相关[7]。吸入胎粪后，肺泡出现严重的炎症反应，影响毛细血管通透性，破坏肺泡的血管屏障，肺泡出现水肿，渗出大量的蛋白抑制PS的活性，降低肺部顺应性，并增加肺部表面张力；同时缺氧、肺泡水肿及酸中毒等进一步损伤肺泡Ⅱ型细胞，使得肺泡塌陷，形成肺透明膜等，从而降低PS的合成量和活性，致使患儿肺不张[5]。

PS是由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成并分泌的脂质-蛋白质复合物，能够维持肺泡表面张力，防止肺泡出现膨胀或塌陷。本研究结果显示，研究组患儿机械通气时间、氧暴露时间及住院时间均低于对照组，说明外源性PS联合常规治疗能够缩短MAS患儿的治疗时间，但是两组患儿的住院费用之间的差异无统计学意义，表明增加外源性PS治疗并不会增加治疗费用。OI、a/APO2及PaO2/FiO2是衡量肺部氧合功能的敏感指标，OI用于表示氧气通过肺部进入动脉血的肺氧合障碍程度，OI值越小，表示肺部氧合功能障碍程度越低[1,6]。a/APO2表示动脉血和肺泡之间氧分压的差异，能够反映肺换气功能是否正常，a/APO2值越大，标志肺部换气功能越强[6]。PaO2在临床上直接反映低氧血症的情况，其大小与FiO2密切相关，因此FiO2可能影响单独使用PaO2而造成误差，所以采用PaO2/FiO2可以在一定程度上减弱FiO2的影响。研究中两组患儿不同时间点氧合功能指标之间的差异具有统计学意义，与T0相比，两组T1和T2时a/APO2和PaO2/FiO2水平升高，而OI水平下降；两组患儿T2时氧合功能指标的改善情况优于T1；同时，研究组T2时氧合功能指标的改善情况优于对照组，提示外源性PS可以有效改善肺部氧合功能。

SP可以分为亲水性SP和疏水性SP，亲水性SP又包括SP-A和SP-D，疏水性SP包括SP-B和SP-C，疏水性SP主要是维持肺泡表面张力，并防止其塌陷，而亲水性SP参与肺部的免疫防御和调控炎症损伤。VEGF作为一种缺氧诱导因子，作用于血管内皮的VEGF受体，从而促进细胞周期变化及细胞变性等，肺部受到损伤后，VEGF无序地排列在内皮细胞中，提高肺血管的通透性，形成肺水肿。本研究中，两组治疗后SP-A、SP-D及VEGF水平高于治疗前；与对照组相比，研究组治疗后SP-A和SP-D水平升高，而VEGF水平降低，说明外源性PS通过调控SP和VEGF水平，影响肺血管的通透性，改善其免疫防御功能。

患儿吸入胎粪48 h后，肺泡及间质出现炎症反应而坏死，炎症因子直接损伤肺实质，甚至出现肺水肿，因此，炎症反应对于MAS的发生及发展具有重要作用[8]。IL-8主要是由中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌的炎症介质，胎儿吸入胎粪后，血清中IL-8水平升高，加快超氧化物及蛋白酶等物质的释放速度，损伤肺泡毛细血管，导致肺水肿；IL-10作为重要的抗炎因子和免疫抑制剂，可以负向调节炎症反应的发生与发展，降低炎症介质对肺的损伤[9]。本研究中，两组治疗后血清中IL-10水平高于治疗前，而IL-8水平低于治疗前，以研究组为著，提示外源性PS通过抑制炎症反应实现治疗MAS的功能。PS治疗MAS的作用机制：①增加PS代谢池，减少渗入到肺泡间隙的蛋白，减少PS的合成量；②减轻由通气和高浓度氧暴露造成的肺部和气道损伤；③通过下调转录因子кB的表达水平从而抑制由促炎因子诱发的炎症反应；④PS中的磷脂酰甘油可以影响机体对脂多糖的免疫反应，进而影响机体对外源微生物的免疫反应。本研究结果发现，两组患儿不良反应发生率之间的差异无统计学意义，说明在常规治疗基础上联合外源性PS治疗MAS并不会增加不良反应的发生，临床安全性高。

综上所述，外源性PS联合常规方法治疗MAS患儿可缩短治疗时间，改善肺部氧合功能，这些作用可能通过提高支气管肺泡灌洗液中SP和VEGF水平及降低血清中炎症因子水平实现。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.45.015

R722.1

B

1002-266X(2017)45-0048-03

江苏大学2016年度临床医学发展基金项目(JLY20160152)。

薛梅( E-mail:asers0121@163.com)

2017-07-17)