Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌术后肝转移危险因素分析

刘励 唐成武

[摘要] 目的 探讨Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者术后肝转移的危险因素。 方法 回顾性分析2011年3月～2015年3月间150例Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者在本院行手术治疗的患者资料，采用Cox比例风险模型分析术后肝转移的危险因素。结果 术后3年内共60例患者出现肝转移，3年无肝转移生存率为60%。Cox单因素分析提示术前CEA水平（P=0.0005）、肿瘤分化（P=0.0121）和肿瘤分期（P=0.0001）与术后肝转移明显相关。Cox多因素分析提示术前CEA水平（P=0.0090）、肿瘤分化（P=0.0188）和肿瘤分期（P=0.0013）与术后肝转移明显相关。 结论 术前CEA水平、肿瘤分化和肿瘤分期是Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者术后发生肝转移的危险因素，对具有危险因素的患者应加强随访，采用合理的术后辅助化疗方案以降低术后肝转移发生率，改善长期生存。

[关键词] 结肠癌；直肠癌；肝转移；危险因素；预后

[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）28-0023-04

[Abstract] Objective To investigate the risk factors of postoperative hepatic metastasis in patients with stage Ⅱ-Ⅲ colorectal cancer. Methods The data of 150 patients with stage Ⅱ-Ⅲcolorectal cancer who underwent surgery in our hospital from March 2011 to March 2015 were retrospectively analyzed. Cox proportional hazards model was used to analyze the risk factors for postoperative liver metastases. Results A total of 60 patients developed hepatic metastases within 3 years after surgery， and the 3-year liver metastasis-free survival rate was 60%. Cox univariate analysis revealed that preoperative CEA levels （P=0.0005）， tumor differentiation （P=0.0121）， and tumor stage （P=0.0001） were significantly associated with postoperative liver metastases. Cox multivariate analysis revealed that preoperative CEA levels （P=0.0090）， tumor differentiation （P=0.0188）， and tumor stage （P=0.0013） were significantly associated with postoperative liver metastases. Conclusion Preoperative CEA levels， tumor differentiation， and tumor stage were risk factors for postoperative hepatic metastasis in patients with stage Ⅱ-Ⅲ colorectal cancer. Patients with risk factors should be followed up with reasonable postoperative adjuvant chemotherapy to reduce the incidence of postoperative liver metastases and to improve long-term survival.

[Key words] Colon cancer； Rectal cancer； Liver metastasis； Risk factors； Prognosis

結直肠癌已成为全世界癌症发病率和死亡率的主要原因之一，每年世界上新确诊的病例超过100万例。根治性切除是结直肠癌的主要治疗方法，但术后常常会发生转移或复发，其中肝转移占83%[1]。可以推测，降低术后肝转移发生率能有效地改善进展期结直肠癌患者长期生存。虽然过去几十年一直有临床研究致力于降低结直肠癌术后肝转移的发生率，但是效果并不理想。本研究旨在通过回顾性研究，分析Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者术后肝转移的危险因素，为结直肠癌术后肝转移的预防提供理论和实践依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性研究 2011年3月～2015年3月间在本院行手术治疗的150例结直肠癌患者。纳入标准[2]：年龄75岁以下；无全身转移；术后分期Ⅱ～Ⅲ期；随访资料完整；签署治疗知情同意书。排除标准[2]：患有血液系统疾病者；化疗药物过敏者；术后生存期<6个月者。其中男108例，女42例，平均年龄（47.27±13.44）岁，平均手术时间（157.24±22.2）min，平均术前CEA水平（9.45±1.25） ng/mL。

1.2 方法

按照纳入标准，收集患者资料，包括肝转移发生情况、时间，将患者年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、手术方式、手术时间、术中输血情况、肿瘤分期、分化程度、术前癌胚抗原（CEA）水平和术后化疗方案等11项指标作为结直肠癌术后发生肝转移的可能相关因素。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS 21.0进行统计分析，肝转移发生率及发生时间自手术日开始计算，3年无肝转移生存率采用Kaplan-Meier法分析。用Cox 比例风险模型对各项指标进行单因素分析，对单因素分析有意义的变量应用Cox 比例风险模型进行多因素分析， 应用前进法筛选影响复发转移的危险因素。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后3年无肝转移生存率

术后3年内共60例患者出现肝转移，3年无肝转移生存率为60%（90/150）（图1）。

2.2 结直肠癌术后肝转移单因素分析

采用Cox比例风险模型逐一对患者年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、手术方式、手术时间、术中输血情况、肿瘤分期、分化程度、术前癌胚抗原（CEA）水平和术后化疗方案等11项指标与术后肝转移进行单因素分析，发现术前CEA水平（P=0.0005）、肿瘤分化（P=0.0121）和肿瘤分期（P=0.0001）与术后肝转移明显相关。见表1。

2.3 结直肠癌术后肝转移多因素分析

采用Cox比例风险模型对术前CEA水平、肿瘤分化和肿瘤分期与术后肝转移行多因素分析，发现术前CEA水平（P=0.0090）、肿瘤分化（P=0.0188）和肿瘤分期（P=0.0013）与术后肝转移明显相关。见表2。

3 讨论

全球每年大约有120万结直肠癌新发病例，其中超过60万名患者死于结直肠癌[3，4]。在我国，结直肠癌发病率同样出现上升趋势。手术切除是目前治疗结直肠癌最有效的治疗方式[5]。然而进展期结直肠癌术后大部分患者会出现复发和转移，肝脏通常是结直肠癌远处转移的第1个部位，也是最主要的转移的靶器官[6]。有半数以上Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者术后发生肝转移[7]，肝转移是结直肠癌的治疗失败和死亡的主要原因[8，9]。因此，找到结直肠癌术后肝转移的危险因素，并对存在危险因素的患者进行早期干预，能最大程度的降低肝转移发生率，改善预后。

本研究采用 Cox比例风险模型对患者年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、手术方式、手术时间、术中输血情况、肿瘤分期、分化程度、术前CEA水平和术后化疗方案等11项临床病理特征进行单因素分析，筛选出肿瘤分期、分化程度和术前CEA水平3个结直肠癌术后肝转移的风险因素，然后再纳入Cox比例风险模型多因素分析。分析结果发现肿瘤分期、分化程度和术前CEA水平为结直肠癌术后肝转移的风险因素。

在以往对结直肠癌预后的分析中，往往把浸润深度（T分期）与淋巴结转移情况（N分期）单独作为术后肝转移的预测指标[10]。有报道发现，肿瘤浸润深度与新生血管有关，大量的新生血管增加了癌细胞进入血液循环的机会，新生微血管越丰富，侵袭越重，发生转移的机会也越多[11]。结直肠癌术后早期便可出现淋巴转移，并侵入门静脉，而脉管癌细胞增多极易形成脉管癌栓，使肝转移危险性增高[12]。因此认为，肿瘤浸润深度、淋巴结转移为反映结直肠癌根治术后易发生肝转移的危险因素[13]。但考虑到T分期和N分期对肿瘤分期和预后具有协同作用，本研究采用临床肿瘤分期将T分期和N分期合并作为一项危险因素进行分析。根据AJCC第八版[14]，本研究中纳入的患者为Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌包括T3-4N0M0，T1-4N1-2M0，Cox单因素（P=0.0001）和多因素分析（P=0.0013）均提示肿瘤分期是结直肠癌术后肝转移的危险因素，分期越晚，发生肝转移的机会就越高。

癌胚抗原（CEA）是一种细胞黏附因子[15]，能与肝脏Kupffer细胞上的CEA受体特异性结合并诱导其产生一系列细胞因子，如 IL-α、IL-1β、IL-6和TNF-α等。这些细胞因子可诱导肝窦内皮细胞表达细胞间黏附分子，导致癌细胞粘附并滞留于肝脏，形成肝转移，因此，CEA能促进结直肠癌的浸润和转移[16，17]。有研究对行根治术的结肠癌患者随访5年后发现，术前血清升高的患者术后出现远处转移的机会远远高于CEA正常的患者[18]。因此，美国癌症联合委员会（AJCC）在2000年把术前CEA水平归为Ⅰ类预后因子，建议在TNM分期的基础上根据术前CEA的水平再进行进一步划分为CX（术前CEA不能评价）、C0[术前CEA正常（<5 ng/mL）]和C1[术前CEA异常（≥5 ng/mL）][19]。本研究中，Cox單因素（P=0.0005）和多因素分析（P=0.0090）均提示术前CEA水平是结直肠癌术后肝转移的危险因素。

本研究发现，Cox单因素（P=0.0121）和多因素分析（P=0.0188）均提示肿瘤分化程度是结直肠癌术后肝转移的危险因素，肿瘤分化不良的患者术后发生肝转移机会明显增加，这与其他学者的研究结果一致[20]。有学者对淋巴结阴性的结直肠癌患者进行随访后发现，中分化和低分化术后复发转移的危险度分别是高分化者的数倍，这可能是由于分化程度越低的癌细胞，生长潜能越强、分裂迅速，越容易侵犯周围组织、毛细血管、淋巴管，出现早期转移，越难达到真正的根治[21]。

本研究结果显示，肿瘤分期、分化程度和术前血清CEA水平是Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者术后发生肝转移的危险因素。因此，为降低结直肠癌术后肝转移发生率，需要规范手术方式：做到彻底根治，切除原发灶及周围组织，特别是低位直肠癌切不可因保肛而减少切除范围，同时要注重淋巴结清扫，特别是侧方淋巴结的清扫。虽然目前国内外对结直肠癌的治疗均给予肿瘤分期，却往往忽视了分化程度和术前血清CEA水平这两种危险因素，导致部分分期较早的患者术后早期便发生了肝转移。因此，对于肿瘤分化程度低或（和）术前血清CEA水平高的患者应加强术后随访，合理使用术后辅助化疗方案，从而降低术后肝转移发生率，改善长期生存。

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（收稿日期：2018-04-23）