茵黄清木合剂治疗肝胆湿热型免疫耐受期乙型肝炎病毒携带者的临床观察

付 亚 李桂珍

(湖北中医药大学2015级硕士研究生，湖北 武汉 430061)

茵黄清木合剂治疗肝胆湿热型免疫耐受期乙型肝炎病毒携带者的临床观察

付 亚 李桂珍△

(湖北中医药大学2015级硕士研究生，湖北 武汉 430061)

目的观察茵黄清木合剂对肝胆湿热型免疫耐受期乙型肝炎病毒(HBV)携带者的治疗效果，并评价其疗效。方法将120例HBV携带者随机分为2组。治疗组60例，给予茵黄清木合剂治疗；对照组60例，不使用任何药物治疗，定期随访，监测患者肝功能、HBV载量及标志物水平变化等。2组均观察治疗3个月，停药后再连续观察3个月。分别观察2组治疗3个月后及停药3个月后的疗效变化情况，并比较2组治疗前、治疗3个月后及停药3个月后HBV-DNA水平及HBV e抗原(HBeAg)转阴变化情况。结果治疗后3个月后，治疗组总有效率90.0%，对照组总有效率66.7%，停药3个月后治疗组总有效率91.7%，对照组总有效率65.0%，治疗组治疗3个月后及停药3个月后总有效率均高于对照组(P<0.05)；对照组治疗3个月后及停药3个月后HBV-DNA水平与本组治疗前比较无明显变化(P>0.05)，治疗组治疗3个月后及停药3个月后HBV-DNA水平与本组治疗前比较均有明显降低(P<0.05)，且低于对照组同期HBV-DNA水平(P<0.05)；治疗3个月后治疗组HBeAg转阴2例，对照组转阴1例，停药3个月后治疗组HBeAg转阴3例，对照组转阴1例，2组治疗3个月后及停药3个月后HBeAg转阴情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论茵黄清木合剂治疗肝胆湿热型免疫耐受期HBV疗效确切，可明显改善患者临床症状、体征，提高临床疗效，降低HBV-DNA水平，降低病毒复制，安全可靠，具有明显的优势。

肝炎，乙型；肝胆湿热；中药疗法

乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)是临床常见的一种传染性疾病，对人类的生命健康具有严重威胁。现代医学认为，乙型肝炎病毒(HBV)的持续复制和患者自身免疫功能的失调是乙肝发病主要原因,积极地抗病毒治疗不仅能有效改善患者的临床症状,同时对抑制病毒的复制和患者免疫功能的恢复有一定作用[1]。但临床上也有一部分肝功能正常处于免疫耐受期的HBV携带者,目前国内外均不推荐此期患者进行抗病毒治疗[2]。临床实践表明，对于免疫耐受期的HBV携带者,尤其是有临床症状者,进行积极有效的临床干预，在缓解患者痛苦的同时亦能避免造成不可逆转的后果[3]。2015-10—2016-12，我们采用中药茵黄清木合剂治疗肝胆湿热型免疫耐受期HBV携带者60例，并与单纯常规病情监测60例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部120例均为湖北省武汉市第一医院肝病门诊患者，随机分为2组。治疗组60例，男40例，女20例；年龄18～65岁，平均(30.8±8.6)岁；病程1～30年，平均(16.8±0.8)年。对照组60例，男45例，女15例；年龄18～60岁，平均(30.5±7.5)岁；病程1～28年，平均(17.0±0.5)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：HBV e抗原(HBeAg)阳性,HBV-DNA高于正常范围,肝功能每3个月复查1次,1年内均在正常范围,且伴有不同程度的临床症状[4]。中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中病毒性肝炎的诊断及辨证分型标准[5]。肝胆湿热型辨证要点：①主症。身黄目黄小便黄，黄色鲜明如橘皮，胁痛腹胀，胸闷烦热，口干口苦，舌红苔黄腻。②次症：纳差，恶心呕吐，倦怠乏力，皮肤瘙痒，大便溏或干结，脉弦滑数。同时具备至少2项主症，或具备1项主症+2项或以上次症即可辨证。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准，中医辨证分型为肝胆湿热型，既往未接受过核苷类似物及干扰素(IFN)治疗，自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 合并有其它类型病毒性肝炎或肝病者，如甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎或重叠感染，合并有酒精性肝病、脂肪肝、自身免疫性肝病、药物性肝炎等；患有肝硬化、肝癌者；患有较为严重的其他系统疾病者；妊娠期或哺乳期妇女；患有精神类疾病者；对本研究中药成分过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 按照现代医学的观点，不使用任何药物治疗，定期随访，监测患者肝功能、HBV载量及标志物水平变化等。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加用茵黄清木合剂治疗。药物组成：茵陈45 g，黄芪22.5 g，虎杖35 g，当归32.5 g，鱼腥草45 g，党参25 g，醋延胡索25 g，炒栀子22.5 g，板蓝根45 g，柴胡22.5 g，田基黄45 g，紫花地丁22.5 g，白花蛇舌草45 g，炙甘草75 g，蜂蜜500 g。以上14味药加处方量6倍水煎煮，共浓缩制成1 000 mL药液，由武汉市第一医院药学部加工提供，鄂药制字：Z20082964。分早、晚2次口服，每次50 mL。

1.3.3 疗程 2组均观察治疗3个月，停药后再连续观察3个月。

1.4 观察指标 分别观察2组治疗3个月后及停药3个月后的疗效变化情况，并比较2组治疗前、治疗3个月后及停药3个月后HBV-DNA水平及HBeAg转阴变化情况。观察2组治疗期间的不良反应情况。

1.5 疗效标准 临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%[5]。

2 结 果

2.1 2组治疗3个月后及停药3个月后疗效比较 见表1。

表1 2组治疗3个月后及停药3个月后疗效比较 例

与对照组同期比较，*P<0.05

由表1可见，2组治疗3个月后总有效率与停药3个月后总有效率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗3个月后及停药3个月后总有效率均高于对照组同期，比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前、治疗3个月后及停药3个月后HBV-DNA水平变化比较 见表2。

表2 2组治疗前、治疗3个月后及停药3个月后HBV-DNA水平变化比较

组 别n治疗前治疗3个月后停药3个月后治疗组605．50±1．724．72±1．83∗△4．70±1．84∗△对照组605．40±1．605．44±1．665．42±1．64

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同期比较，△P<0.05

由表2可见，对照组治疗3个月后及停药3个月后HBV-DNA水平与本组治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗3个月后及停药3个月后HBV-DNA水平与本组治疗前及对照组同期比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组HBV-DNA水平较治疗前明显下降，且低于对照组同期水平。2组治疗3个月后HBV-DNA水平与本组停药3个月后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗3个月后及停药3个月后HBeAg转阴情况比较 治疗组60例，治疗3个月后HBeAg转阴2例，对照组转阴1例；停药3个月后治疗组HBeAg转阴3例，对照组转阴1例。2组在整个治疗及随访过程中均未发生HBeAg血清学转换。2组治疗3个月后及停药3个月后HBeAg转阴情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 不良反应情况 2组患者均完成了3个月治疗，仅有5例患者治疗期间出现轻度恶心不适，但均能忍受，后症状自行消失。

3 讨 论

慢性乙肝之所以是医学界的一大难题，主要是因其发病机制较为复杂，目前多认为HBV引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症存在的主要机制，而肝炎进展为肝硬化甚至肝癌的罪魁祸首或许与反复存在的肝脏炎症反应有关，HBV感染机体后的自然分期可分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期及再活动期[6]。目前，国内外指南对于已经产生肝功能损害的慢性乙肝患者均推荐及时的抗病毒治疗以抑制病毒的复制，但对于肝功能正常的免疫耐受期HBV携带者,并不推荐抗病毒治疗,而是定期随访观察，主要从以下几方面考虑：①此期机体的免疫系统对自身抗原处于耐受状态，HBV对患者的肝功能并未造成损害；②此时宿主对IFN应答很差,难以获得满意的抗病毒效果；③由于HBV共价闭合环状DNA的半衰期较长,乙肝多呈慢性化，然而目前尚无能彻底清除HBV的药物,研究表明核苷类药物耐药率随着应用时间的积累而增加,甚至有激发肝功能损伤的可能[7-8]。然而，HBV免疫耐受期患者虽然肝功能无异常，炎症程度亦较轻微，但缓慢进展的肝纤维化逐渐发展为肝硬化的风险，以及肝细胞核内HBV的cccDNA高水平存在导致肝癌的高风险并未因此而降低，此时若不采取适当治疗方式干预，部分患者可在后期随访中发展成肝硬化，造成不可弥补的后果[9]。所以，为了能在一定程度上抑制病情的发展，并减轻患者的临床症状改善其生活质量，可以充分利用中医药在抗炎、抗肝纤维化、保肝以及免疫调节方面的优势，积极进行干预[10]。

中医学认为，湿热疫毒之邪是慢性乙肝的主要致病因素，因湿邪易困遏中焦，郁久化热，故临证常见中焦湿热阻滞，肝胆湿热上泛之证，且随着病情进展，多可演变为寒热错杂、虚实夹杂，故对慢性乙肝的治疗原则应以扶正祛邪为主，清热利湿，分消走泄，扶正与祛邪兼顾。茵黄清木合剂是湖北省武汉市第一医院院内制剂，是在多年临床实践过程中总结而成，方中茵陈、焦栀子、田基黄清热亦能利湿退黄，共为君药；虎杖、鱼腥草、板蓝根、紫花地丁、白花蛇舌草，加强君药清热解毒之功，共为臣药；柴胡、当归、延胡索疏肝理气活血，党参、黄芪、蜂蜜健脾益气扶正，共为佐药；炙甘草为使，补脾益气护肝，调和诸药。诸药合用，共奏清热解毒、健脾扶正、疏肝理气祛邪之功。现代药理学研究表明，黄芪配当归具有良好的保肝护肝的作用，可明显减慢肝纤维化进程[11]，同时黄芪多糖不仅可以直接抑制病毒抗原的分泌，还可以调节机体免疫功能，修复肝损伤[12-13]；柴胡的主要成分柴胡皂苷，可通过抑制肝星状细胞活化、调节相关细胞因子水平，起到保肝和抗纤维化的作用，同时柴胡对机体还有不同程度的免疫调节作用[14]；板蓝根具有消炎、抗病原微生物、提升免疫力等作用，对HBV-DNA有显著的抑制作用[15-17]；白花蛇舌草中的有效成分总黄酮可通过增强自然杀伤(NK)细胞杀伤活性、巨噬细胞吞噬功能及脾淋巴细胞的增殖反应，提高血清白细胞介素2(IL-2)和干扰素γ(IFN-γ)的含量，增强机体的免疫调节作用[18-19]；甘草中的甘草酸具有抑制肝纤维化的保肝护肝作用[20]；田基黄中的总黄酮有明显的抗氧化作用及抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌，可抑制肝纤维化的形成，还可通过促进T淋巴细胞的分化与成熟增强机体的免疫力[21]；紫花地丁能明显抑制HBV-DNA的复制，具有抗HBV活性的作用[22]。

本研究结果表明，茵黄清木合剂治疗肝胆湿热型免疫耐受期HBV疗效确切，可明显改善患者临床症状、体征，提高临床疗效，降低HBV-DNA水平，降低病毒复制，安全可靠，具有明显的优势。不仅可为进一步研究中医药在改善免疫耐受期HBV携带者的最终结局及探求安全有效的乙肝免疫耐受期中医治疗方药等方面奠定了研究基础，而且弥补了现代医学对于免疫耐受期HBV携带者治疗的不足，值得临床借鉴参考。

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ClinicalobservationofYinhuang-muqingmixtureonhepatitisBviruscarrierwithliverandgallbladderdamp-heattypeinimmunetolerantphase

FUYa*,LIGuizhen.

*2015-GradeMasterofHubeiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hubei,Wuhan430061

ObjectiveTo observe the clinical effects of Yinhuang-muqing mixture on hepatitis B virus (HBV) carrier with liver and gallbladder damp-heat type in immune tolerant phase, and evaluate its efficacy.Methods120 HBV carriers were randomly divided into two groups. 60 cases in the treatment group were treated by Yinhuang-muqing mixture. And 60 cases in the control group without any drug treatment, regular follow-up, and liver function, HBV load and the changes of marker level were monitored. 2 groups were observed and treated for 3 months, then continue observed for 3 months after drug withdrawal. The changes of curative effect after treatment 3 months and after drug withdrawal 3 months were observed respectively in two groups. The changes of HBV-DNA levels and Hepatitis Be Antigen (HBeAg) negative were compared before and after treatment 3 months and after 3 months drug withdrawal in two groups.ResultsAfter treatment 3 months, the total effective rate was 90.0% in the treatment group, and 66.7% in the control group. The total effective rate was 91.7% in the control group and 65.0% in the control group after drug withdrawal 3 months. The total effective rates after treatment 3 months and after drug withdrawal 3 months in the treatment group were higher than that in the control group (P<0.05). There was no statistical difference on the level of HBV-DNA between before and after treatment 3 months, between before and after drug withdrawal 3 months in the control group (P>0.05). The levels of HBV-DNA after treatment 3 months and after drug withdrawal 3 months were reduced in the treatment group (P<0.05), and which in the treatment group was lower than that in the control group at the same period (P<0.05). After treatment 3 months, 2 cases of HBeAg were turning negative in treatment group, and 1 case of HBeAg was turning negative in control group.After drug withdrawal 3 months,3 cases of HBeAg were turning negative in treatment group, and 1 case of HBeAg was turning negative in control group. There was no statistical difference on the HBeAg negative after treatment 3 months and after drug withdrawal 3 months in two groups (P>0.05).ConclusionYinhuang-muqing mixture has exact effects on HBV carrier with liver and gallbladder damp-heat type in immune tolerant phase, can significantly improve the patient's clinical symptoms and signs, improve clinical efficacy, reduce HBV-DNA levels, reduce viral replication, safe and reliable, with obvious advantages.

Hepatitis; B type; Liver and gallbladder damp-heat; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.11.009

R289.61；R373.21；R512.62

A

1002-2619(2017)11-1637-05

△ 通讯作者：湖北省武汉市第一医院消化内科，湖北 武汉 430022

付亚(1990—)，女，硕士研究生在读，学士。研究方向：中西医结合治疗消化系统疾病。

2017-09-02)

石 康)