癌症难治愈的三大谜团

文/孙学军

癌症难治愈的三大谜团

文/孙学军

癌症本不是一种绝对的致死性疾病，它只是系统病变在局部的一个症状表现，原本是容易治疗和康复的。那为什么现在癌症成了不治之症，成了“癌症是人类的第一杀手，也是现代医学的难解之题”？癌症的三大谜团分别是药物耐受、肿瘤转移和非肿瘤组织的作用，也是全世界医学界关于肿瘤研究面临的三大困境。

耐药问题

1996年，纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心临床肿瘤学家Charles Sawyers主持一个针对癌细胞特异性基因突变的药物早期临床实验，这个药物是imatinib（格列卫），治疗的疾病是慢性淋巴细胞白血病。Sawyers的这次临床研究发现，这种药物治疗的效果非常理想。但不幸的是，一旦对这一药物产生耐受，肿瘤细胞会再次卷土重来。通过确定疾病基因突变原因，并设计出针对性药物，这算是医药技术上的一次革命。不过只针对基因突变治疗肿瘤不是一个通用模式，因为很少比例的恶性肿瘤像白血病的原因那么简单。事实证明，格列卫只是一种意外惊喜，这种策略只能针对少数肿瘤有效果。

现在生物学家对恶性肿瘤比10年前了解的要多得多，已经发现500个基因突变和恶性肿瘤发生有关，而且这个数字正在不断增加。针对基因突变已经获准上市的肿瘤治疗药物大约有100种，已经和手术切除、放射治疗一起成为治疗癌症的三种主要方法。这种新的治疗方法已经取得了比较理想的效果，恶性肿瘤死亡率增加趋势在一些地区已经受到一定程度的遏制。

大约50%的恶性肿瘤是能够通过改善生活饮食习惯和运动来预防的，戒烟和减少环境污染也十分重要。为控制恶性肿瘤，科学家必须对一些基本的科学问题进行回答，其中第一个问题就是如何对付癌细胞的耐药问题。为克服癌细胞的耐药性，科学家正在研究癌细胞基因组，提出新的药物设计方案，利用联合用药的办法，甚至从达尔文的进化论中寻找解决问题的方法。从进化论的角度看，肿瘤就是一个生态系统，存在各种各样基因突变的细胞类型。药物治疗就是给这些复杂的肿瘤细胞种群比较强烈的环境选择压力。按照达尔文进化论的观点，许多肿瘤细胞死亡，部分细胞利用各种生存策略存活下来，这就是所谓适者生存，能存活下来的肿瘤细胞自然获得耐受药物的能力。肿瘤细胞耐受药物的策略有很多，例如产生能将药物排出细胞外的蛋白泵、加快DNA修复效率或使用备用分子通路取代被药物阻断的细胞功能。

全面了解肿瘤细胞的基因多样性，也许能帮助科学家找到对付药物耐受的方法。但更严峻的挑战是，一些癌基因突变是通过沉默抑癌基因表达，相对于阻断存在的分子，怎么对这种不表达的基因进行激活是比较困难的技术。许多肿瘤相关蛋白的结构目前仍不清楚，在没有弄清楚分子结构前，化学家很难提出解决问题的方案。另外，还有许多未知肿瘤相关蛋白没有被发现，这就更没有解决的可能了。

肿瘤微环境

恶性肿瘤发生的重要方式是基因突变。一方面，大多数促进肿瘤发生的物理化学因素都能诱发基因突变；另一方面，确实有许多恶性肿瘤明确存在基因突变问题。但是恶性肿瘤的复杂性之一是恶性肿瘤周围正常组织对肿瘤的发生发展也具有协助作用，这不仅挑战人们对恶性肿瘤发生原因的理解，也给人们控制恶性肿瘤带来了困惑和麻烦。

劳伦斯伯克利国家实验室生物工程学家Mina Bissell主要研究分布在肿瘤周围的无肿瘤组织，这些组织被称为肿瘤微环境，这一领域过去一直被药物研究领域忽视。来自肿瘤微环境的信号能将限制已存在恶性细胞的突变，甚至放在这样的微环境中癌细胞也能转化为良性。麻省理工学院科赫癌症综合研究所Jacqueline Lees也认为肿瘤微环境十分重要，只考虑直接杀伤癌细胞，而忽视造成细胞癌变的肿瘤微环境是不全面的，肿瘤和非肿瘤细胞，肿瘤和免疫系统之间存在相互作用，没有来自周围组织细胞微环境的支持，肿瘤并不能单独生存，而传统的药物研究完全忽视这一问题。

肿瘤转移

导致恶性肿瘤患者死亡的最重要原因是肿瘤转移。流行病学调查表明，90%的肿瘤患者死于肿瘤转移。肿瘤转移的情况比较复杂，有的很快发生，有的很慢，甚至有时候在患者被确定治愈10年后再发生转移。因此，深入理解肿瘤转移的机制将有利于寻找预防患者死亡的方法。

如今，肿瘤开始转移的过程已经逐渐被认识。肿瘤生长过程中的一些细胞很活跃，能进入血液循环。进入血液循环的肿瘤细胞能在其他组织器官定居并形成新瘤体。这一过程最神秘的是这些细胞如何适应并在新环境生存下来。例如，脑组织和骨髓组织是和乳腺组织完全不同的组织类型，但肿瘤组织竟然能在这里生根发芽。这些组织的葡萄糖、氧浓度、酸碱度等都可能和原发组织有很大不同。在原发组织，肿瘤细胞可以获得生长因子、蛋白信号等支持性信息，转移瘤细胞如何获得这些支撑？科学家推测这种适应能力主要依靠基因表达调节，而不是基因突变。更不可思议的是，这些转移的肿瘤细胞在到达和开始增殖之间的过程，可以在转移目的地保持长达10多年和周围组织和平共处。

肿瘤转移的研究还存在其他一些困难。转移瘤一旦被识别，患者的身体状况往往比较差，采集活体标本比较困难，切除肿瘤的价值也往往比较小，这也是转移瘤研究的困难之一。转移瘤往往都比较小，难以用常规临床显像技术识别。即使人们开发出针对转移肿瘤的药物，当前的临床研究模式也难以确定其治疗效果。临床研究趋向于招募晚期或已发生转移的肿瘤患者，但对这种患者控制转移的策略已经完全失去意义，也不可能获得有效性结果。

为治疗已经发生转移的肿瘤患者，必须弄清楚肿瘤转移的机制。首先，科学家必须明白肿瘤组织中哪些细胞是能转移的，这些细胞和其他肿瘤细胞的特征存在怎样的区别。有科学家已经开发出一种识别肿瘤起源细胞的方法，从一个原发肿瘤标本中分离到100个肿瘤细胞，然后克隆这些细胞并对每个克隆进行基因序列测定和标记，并将这些细胞注射到小鼠身上。那些具有转移特性的细胞将会生长出肿瘤，一旦这些细胞在动物身体内形成肿瘤，将这些肿瘤切下来，根据基因特征确定是那些细胞，然后对那些正在培养的这种细胞和那些不具有转移能力的细胞进行对比研究，以确定出转移肿瘤细胞和非转移肿瘤细胞的差异特征。

另外一种方法是从患者血液中分离肿瘤细胞，这些在血液循环中的癌细胞可能存在肿瘤转移能力的秘密，因为这些细胞中必然存在能转移的细胞。分离到这类肿瘤细胞后，可以用测序、成像和基因表达分析等方法进行研究，和原发肿瘤细胞进行对比并获得转移肿瘤的特征。

总之，尽管治疗癌症的道路上充满艰辛，但科学家仍对克服癌症抱持乐观主义看法，毕竟在过去想都不敢想的许多问题现在都已经被提出和克服。