转铁蛋白受体的结构

文雪

【摘 要】高度增殖的细胞对铁的需求显着增加，导致转铁蛋白受体（TFR）数量增加。这种现象使得这些细胞上的转铁蛋白受体成为靶向治疗的极好候选者，大量研究证实TFR可作为将各种治疗剂转运并递送至细胞内部的重要靶标。该综述主要探讨TFR 的结构，为TFR-药物偶联物的方法提供了一些指导。

【关键词】肿瘤；转铁蛋白受体；化疗

中图分类号： R730.2 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2018）25-0107-001

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.25.048

【Abstract】The demand for iron in highly proliferating cells is significantly increased， resulting in an increased in the number of transferrin receptors（TFRs）.This phenomenon makes the TFR on these cells an excellent candidate for targeted therapy，and numerous studies have demonstrated that TFR can serve as an important target for transporting and delivering various therapeutic agents to the interior of cells. This review focuses on the structure of TFR and provides some guidance for the TFR-drug conjugate approach.

【Key words】Tumor；Transferrin receptor；Chemotherapy

轉铁蛋白（Tf）受体，称为TfR1（也称为CD71），普遍低表达于正常人体组织中。TfR家族有两个成员，第二个成员是TfR2，这是一种与TfR1高度同源的蛋白质，但其表达主要限于肝细胞[1]。作为铁结合Tf进入细胞的主要入口，TfR1是一种II型受体，位于外细胞膜上，以网格蛋白/发动蛋白依赖的方式循环进入细胞的酸性内体[1-4]。铁被送入细胞，TfR1再循环回细胞表面。尽管TfR1表达无处不在，但它在恶性肿瘤细胞上表达的水平比正常细胞高出许多倍，其表达可能与肿瘤分期或癌症进展相关。转铁蛋白受体在恶性肿瘤细胞上的高表达，其内化能力以及铁对恶性肿瘤细胞增殖的必要性使得该受体成为能将药物靶向输送到恶性细胞中的可广泛应用的有效载体，更使得TfR1成为癌症治疗的颇具吸引力的靶标。

TFR是II型跨膜同源二聚体受体，它是铁进入大多数细胞的主要途径。 每一个90kDa的TFR同源二聚体单体由具有内体内化基序的短细胞质尾（残基1-67），单个跨膜部分（残基68-88）以及一个含有两个分子间二硫键（Cys89和Cys98）茎区（残基89-120）并共价连接两个单体和一个大的细胞外胞外域（残基121-760）共同组成[1]。hTF结合TFR胞外域也称为TFR的可溶性部分或sTFR（残基121-760）进一步细分为三个结构域：蛋白酶样结构域（残基121-188和384-606），顶端结构域（残基189-383）和螺旋结构域（残基（607-760）[2]。在hTF和TFR之间形成化学计量的2：2复合物，使得每个TFR单体结合一个hTF分子[3]。重要的是，甚至在没有茎区的情况下，由于每种单体的螺旋结构域彼此之间的强相互作用，分泌出来的sTFR总是以二聚体形式存在。

有两种方法可以有效研究TfR用于治疗的目的。其中一种方法是通过使用能够拮抗受体正常功能的分子。一些研究工作已显示单克隆抗体通过直接抑制TfR1功能诱导的细胞毒性在治疗多种癌症的有较理想的结果，例如单克隆抗体42/6，A24和ch128.1Av（也称为抗-hTfR1 IgG3-Av）[6]。靶向TfR的第二种方式是将治疗剂递送到恶性肿瘤细胞中。这种方法要求药物与受体具有高亲及高度特异性结合能力，最终，将抗癌药物递送至肿瘤细胞。尽管受体通常是组成型再循环的，但其作为递送载体的用途是可行的且已经被明确证实。将治疗剂递送到癌细胞的细胞质中可能是由于受体的细胞内运输的改变，其可以由靶向分子引起或通过由治疗剂本身引起的内体破裂和逃逸引起。另外，增加囊泡pH的试剂可用于确保在细胞内运输期间药物不会在低pH囊泡中降解。这些药剂可以是药物本身的一部分，也可以作为与靶向治疗组合使用的其他药剂。

关于使用TfR1作为靶点传递载体，例如递送小分子，蛋白质，核酸，甚至纳米颗粒和病毒到许多类型的恶性肿瘤细胞中的研究文献不断增长。递送可以通过治疗剂与靶向部分的直接连接，也可通过将治疗剂加载到载体（例如与靶向分子连接的纳米颗粒）中来实现。多种治疗剂已用于靶向TfR的癌症治疗。它们包括化学治疗药物和前药，细菌毒素，植物毒素，DNA，寡核苷酸（ODN），短抑制RNA（siRNA）和酶。通过使用TfR靶向癌细胞可以通过增加细胞内药物浓度来增强药物递送，从而导致更有效的肿瘤靶向治疗作用，同时减少非特异性毒性作用，并因此总体上增加治疗功效。

总之，利用TfR将细胞毒性药物靶向恶性肿瘤组织，显示出较好的应用前景。尽管常规化学治疗剂通常能够成功地破坏癌细胞，但是它们的非靶向性质使得它们对正常细胞也具有一定毒性作用，这可能导致许多危险且通常是危及生命的副作用。虽然TfR作为多种恶性肿瘤的靶向分子已经探索了一段时间，但其靶向部分，治疗剂和载体策略技术的改进再次引起了研究者们对其作为癌症治疗靶标的兴趣。靶向TfR可以通过使用其天然配体Tf，特异性肽，单克隆抗体或其片段来实现。递送的化合物包括化学治疗剂，毒素，聚合物，基因治疗载体和具有不同配置和品种的货物的纳米颗粒，所有这些都可以被递送到癌细胞中。这些靶向疗法可以在体外和体内引起细胞毒性作用，包括生长抑制和/或诱导多种恶性肿瘤中的细胞凋亡，其中一些目前正处于临床评估中。此外，TfR可以针对不同的治疗方法，包括用于自体移植的癌细胞的体外培养，以及通过直接细胞毒性的药剂或通过受体介导的胞吞作用递送抗癌剂的体内免疫疗法。

【參考文献】

[1]Schneider C，Owen MJ，Banville D，Williams JG.Primary structure of human transferrin receptor deduced from the mRNA sequence.Nature.1984；311：675–678.

[2]Lawrence CM，Ray S，Babyonyshev M，Galluser R，Borhani DW，Harrison SC.Crystal structure of the ectodomain of human transferrin receptor.Science.1999； 286：779–782.

[3]Enns CA，Sussman HH.Physical characterization of the transferrin receptor in human placentae.J Biol Chem.1981；256：9820–9823.[PubMed：6268632]

[4]Hsu VW，Bai M，Li J.Getting active：protein sorting in endocytic recycling.Nat Rev Mol Cell Biol.2012；13：323–328.

[5]Chitambar CR，Matthaeus WG，Antholine WE，Graff K，OBrian WJ.Inhibition of leukemic HL60 cell growth by transferrin-gallium：Effects on ribonucleotide reductase and demonstration of drug synergy with hydroxyurea.Blood.1988；72：1930–1936.[PubMed：3058232]

[6]Daniels TR， Bernabeu E， Rodriguez JA， Patel S， Kozman M， Chiappetta DA， Holler E， Ljubimova JY， Helguera G， Penichet ML. The transferrin receptor and the targeted delivery of therapeutic agents against cancer. Biochim Biophys Acta. 2012； 1820：291-317.