复方万年青胶囊联合美施康定治疗97例肺癌重度疼痛患者的临床观察

桂万弟 ，宋香清 ，李 怡 ，金兰英 *

（1.武汉市江夏区第一人民医院内科，湖北 武汉 430200；2.湖南省肿瘤医院药学部，湖南 长沙 410013；3.武汉市江夏区第一人民医院药剂科，湖北 武汉 430200）

复方万年青胶囊联合美施康定治疗97例肺癌重度疼痛患者的临床观察

桂万弟1，宋香清2，李 怡3，金兰英1*

（1.武汉市江夏区第一人民医院内科，湖北 武汉 430200；2.湖南省肿瘤医院药学部，湖南 长沙 410013；3.武汉市江夏区第一人民医院药剂科，湖北 武汉 430200）

目的观察复方万年青胶囊联合美施康定（硫酸吗啡缓释片）控制肺癌重度疼痛的效果。方法回顾性调查97例肺癌重度疼痛患者，随机分为2组，对照组47例，采用美施康定治疗；试验组50例，采用复方万年青胶囊联合美施康定治疗，观察2组的抗癌痛效果、美施康定的人均维持日剂量、生活质量改善情况及不良反应发生情况。结果与对照组相比，试验组抗癌痛效果较优（P＜0.05），美施康定的人均维持日剂量较小（P＜0.05），生活质量改善更明显（P＜0.05），毒副作用更小。结论复方万年青胶囊联合美施康定治疗肺癌重度疼痛，能明显缓解癌痛，增强止痛效果，减轻不良反应，提高生活质量。

复方万年青胶囊；美施康定；硫酸吗啡缓释片；肺癌；疼痛

癌痛是癌症患者的常见并发症，其既有炎性疼痛和神经病理痛的特征，但又不同于上述两种疼痛[1-3]。据调查，约50%的癌症患者会有不同程度的疼痛，约75%的晚期癌症患者有疼痛问题，其中40%～50%是中重度疼痛，另有25%～30%是非常剧烈的疼痛[4]。疼痛已成为癌症患者最畏惧的症状之一，严重影响了患者的睡眠、日常生活、工作及社交等生活质量。癌痛的药物治疗，目前仍以WHO提出的三阶梯止痛治疗指南为主，该指南虽可使大多癌痛基本得到控制，但仍有40%～80%患者的疼痛不能有效得到控制[5-7]。近年来中西药结合治疗癌痛越来越受到关注，笔者在临床观察中发现，使用美施康定镇痛时加用了复方万年青胶囊的癌痛患者，镇痛效果更佳。复方万年青胶囊由虎眼万年青、半枝莲、虎杖、郁金、白花蛇舌草、人参、丹参、黄芪、全蝎、蜈蚣十位中药组成，具有解毒化瘀，扶正固本的功效，诸多文献表明方中各药均有一定程度的镇痛作用。基于该药的组方和有关癌痛产生的中医病机理论及其基本治疗原则，结合该药与美施康定联用镇痛增效的临床现象，本文对97例肺癌伴重度疼痛患者进行了回顾性调查，以考察复方万年青胶囊在三阶梯止痛药物治疗基础上的抗癌痛效果，相关研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例来自某院2015年7月至2015年12月呼吸内科及消化内科伴有重度疼痛的肺癌住院患者。入选对象均需符合下列标准：（1）符合《原发性肺癌治疗规范（2011年版）》肺癌诊断及病理分期标准[8]，且疼痛评估数字分级法（NRS）≥7并需要镇痛药物治疗者；（2）年龄 18～75 岁、性别不限；（3）患者意识清晰，对自身疼痛有判断能力；（4）试验前48h未用过其他镇痛药或有潜在镇痛作用的药物；（5）无严重的心、肝、肾等疾病；（6）无药物过敏史；（7）无阿片类药物滥用史；（8）非孕期及哺乳期；（9）预计生存2月以上及观察期间患者癌变无较大进展者；（10）住院时间＞14 d 者。 排除标准：（1）非肺癌引起疼痛，有骨转移等远处转移引起疼痛者；（2）严重心、肾、造血系统疾病和精神病者；（3）哺乳期及妊娠或计划妊娠的妇女；（4）近1个月内参加其他临床试验者；（5）过敏体质，有药物过敏史，已知对药物成分或其他辅料过敏者；（6）考察前1周内使用了放射治疗或神经阻断治疗者；（7）并发肿瘤感染溃烂者。结果97例患者入选，病理分期均Ⅳ期，对入选患者进行编号，使用随机数字表获取随机数字，采用完全随机化分组法分为对照组和治疗组。2组人口学一般资料比较、肺癌类型、肿瘤TNM分期、治疗方式及其疼痛特点分别见表1-5。

表1 2组人口学一般资料比较

表2 2组肺癌类型比较 [例（%）]

表3 2组肺癌TNM分期比较 [例（%）]

表4 2组肺癌治疗方案比较 [例（%）]

表5 2组疼痛特点比较 [例（%）]

续表5

1.2 疼痛强度分级

疼痛强度采用 《癌症疼痛诊疗规范 （2011年版）》[9]中的数字分级法（NRS）进行评定。将疼痛程度用0～10个数字依次表示，0表示无疼痛，10表示最剧烈的疼痛。交由患者自己选择一个最能代表自身疼痛程度的数字，或由医护人员询问患者：你的疼痛有多严重?由医护人员根据患者对疼痛的描述选择相应的数字。按照疼痛对应的数字将疼痛强度分为：0 级（无痛）；Ⅰ级（1～3，轻度疼痛）；Ⅱ级（4～6，中度疼痛）；Ⅲ级（7～10，重度疼痛）。 97 例患者疼痛强度均为Ⅲ级。

图1 疼痛程度数字评估量表

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 根据《癌症疼痛诊疗规范（2011年版）》推荐的3级止痛法，采用美施康定（硫酸吗啡缓释片，10 mg/片，北京萌帝）的维持剂量治疗。

1.3.2 试验组 以美施康定为基础止痛药物，采用其维持剂量联合复方万年青胶囊（0.4g/粒，吉林天力泰药业）3粒/次，3次/日治疗。

1.3.3 对照组美施康定的剂量滴定 （维持剂量） 初次应用美施康定者，起始剂量10 mg/12 h，每隔12 h按时服用1次；对正在服用弱阿片类药物或已服过阿片类药物的患者，起始剂量30 mg/12 h，每隔12 h按时服用1次。如镇痛效果不佳，则每次增加剂量在原有剂量基础上增加25%～50%。若使用补救吗啡，则根据补救吗啡的用量调整长效阿片药物使用剂量，48 h内完成剂量滴定，使达稳态。

1.3.4 试验组美施康定的剂量滴定（维持剂量） 在美施康定与复方万年青胶囊同时服用的过程中对美施康定进行剂量滴定，滴定过程同对照组。

1.3.5 给药时间 美施康定的给药频次为2次/d，给药时间为8:00和20:00；复方万年青胶囊的给药频次为3次/d，给药时间为8:00、14:00和20:00。

1.4 疗效评定

1.4.1 癌痛缓解度 根据WHO《疼痛治疗手册》，疼痛减轻程度按以下5级判断：0度为未缓解；1度为轻度缓解 （疼痛缓解25%～49%）；2度为中度缓解（疼痛缓解50%～74%）；3度为明显缓解 （疼痛缓解75%～99%）；4度为完全缓解（疼痛完全消失）。疼痛缓解百分数=［（用药前疼痛评分-用药后疼痛评分）/用药前疼痛评分］×100%。疼痛缓解率：指中度及中度以上的缓解率 （疼痛缓解≥2度者占全部病例之比）。

1.4.2 美施康定的人均维持日剂量 记录2组每例患者美施康定的维持日剂量，计算2组患者美施康定的人均维持日剂量。

1.4.3 止痛时效 包括止痛起效时间和止痛维持时间。（1）止痛起效时间：用药后疼痛缓解度达到轻度缓解所经历的时间均为止痛起效时间。止痛起效时间的和除以用药次数的平均值作为平均止痛起效时间。（2）止痛维持时间：以患者疼痛缓解度达到轻度缓解时起，以疼痛强度再次恢复到起效前水平的时间作为药物的止痛维持时间。止痛维持时间的和除以用药次数作为平均止痛维持时间。

1.4.4 生活质量评价 采用生活质量量表（QOL）调查患者治疗前后的生活质量。量表共12个条目（食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗的态度、日常生活、治疗的不良反应和面部表情），每个条目含5个备选答案，共5分。量表满分60分，51～60分为良好，41～50 分为较好，31～40 分为一般，21～30 分为差，＜20分为极差。

1.4.5 不良反应评定 监测和记录所有不良反应。ADR/ADE与药物的关联性评价根据WHO-UMC法分肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价6级，前3项计为不良反应并统计发生率。具体观察指标：（1）生命体征：如血压、心率、脉搏、呼吸等。（2）可能出现的不良反应，包括全身不良反应和局部不良反应的临床表现、严重程度和消除方法。（3）治疗前和治疗后24 h内的血、尿、大便常规，肝、肾功能及心电图等。（4）药物依赖性或成瘾性。

1.4.6 观察方法 2组均采用NRS评定用药前后的疼痛程度。用药后疼痛NRS评分及止痛时效均于用药1周后的第1 d首次给药1 h后 （即9:00）评估，并于当日首次给药后12 h内完成止痛时效观察。2组均在用药1周后开始记录每例患者美施康定的维持日剂量，连续统计1周，计算2组1周内每例患者美施康定的人均维持日剂量。用药2周后的第1 d完成2组用药前后患者的生活质量评分观察。不良反应随时观察，于连续服用后2周内完成。

1.5 统计学分析

EpiData 3.0软件录入并核对数据，SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以“±s”表示，两独立样本的均数比较采用t检验。计数资料以率（%）表示，两独立样本的率比较采用四格表资料的χ2检验（n≥40且所有T≥5）及其校正公式 （n≥40但有1≤T＜5）以及四格表资料的 Fisher确切概率法（n＜40或T＜1）。等级资料或单向有序的R×C表资料，采用Wilcoxon秩和检验。α=0.05为检验水准，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

经统计学处理，2组性别构成、平均年龄、疼痛程度、肺癌类型及TNM分期、治疗方案以及疼痛特点比较等差异无统计学意义（P＞0.05），2组具有可比性。

2.2 癌痛缓解情况

经过1周药物治疗后，2组疼痛缓解情况，见表6。对照组39例（82.98%）获中度以上缓解，其中明显缓解15例（31.91%），完全缓解9例（19.15%）。试验组49例（98.0%）获中度以上缓解，其中明显缓解22例（44.0%），完全缓解14例（28.0%）。2组癌痛缓解情况，经Wilcoxon秩和检验，差异有统计学意义（μ=-2.255，0.01＜P＜0.025），试验组癌痛缓解效果更好。

2.3 治疗前后疼痛NRS评分情况

2组治疗前后疼痛NRS评分情况，见表6。2组治疗前疼痛NRS评分差异无统计学意义 （P=0.826 45），治疗后NRS评分均较治疗前降低 （P＜0.000 01），说明2种抗癌痛药物方案均可有效控制癌痛。2组经过1周镇痛药物治疗后，其平均疼痛NRS评分，差异有统计学意义（P=0.030 23），试验组疼痛缓解更明显。

表6 2组癌痛缓解情况比较

2.4 美施康定的人均维持日剂量

2.4.1 个体剂量滴定的观察 全组美施康定的初始剂量≤30 mg/d的 47例 （48.45%），31～60 mg/d的34例（35.05%），＞60 mg/d的 16例（16.49%）。全组57.73%（56/97）的患者需调整剂量，调整范围10～500 mg，剂量调整后可基本获得满意效果。最终的滴定剂量为，对照组（47例）：剂量≤60 mg/d的15例（31.91%），61～120 mg/d 的 17 例（36.17%），120～240 mg/d的 11例 （23.40%），＞240 mg/d的 4例（8.51%）。 试验组（50例）：剂量≤60mg/d的 20例（40.0% ），61 ～120 mg/d 的 25 例 （50.0% ），120 ～240 mg/d的 3例 （6.0%），＞240 mg/d的 2例（4.0%）。

2.4.2 美施康定的人均维持日剂量 对照组与试验组美施康定的人均维持日剂量分别为 （148.70±45.21） mg/d 和（111.58±48.29） mg/d，经 t检验，对照组美施康定的人均维持日剂量显著高于试验组（P=0.000 18）。

2.5 止痛时效情况

对照组（47例）：止痛起效时间最短者与最长者分别约为 30 min和 120 min，平均 （55.37±8.13）min；止痛维持时间最短者与最长者分别约为0.94 h 和 8.52 h，平均（6.15±1.24） h。 试验组（50例）：止痛起效时间最短者与最长者分别约为15min和 74 min，平均（43.25±7.86）min；止痛维持时间最短者与最长者分别约为1.71 h和12 h（因美施康定每隔12 h给药一次，故止痛维持时间最长者以12 h 计），平均（9.37±1.19）h。 经 t检验，试验组平均止痛起效时间显著短于对照组（P＜0.000 01），平均止痛维持时间显著长于对照组（P＜0.000 01）。

2.6 生活质量情况

2组治疗前后的生活质量情况，见表7。2组治疗前生活质量各条目及总分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后2组食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、自身对癌症的认识、对治疗的态度及面部表情均有显著改善，得分均较治疗前明显升高（P＜0.05），2组治疗后QOL总分均较治疗前明显提高（P＜0.05）。治疗后，试验组患者精神、睡眠、疲乏、疼痛及面部表情和生活质量总分，均较对照组得分高（P＜0.05），试验组整体生活质量更高。

表7 2组治疗前后生活质量比较 （分，±s）

表7 2组治疗前后生活质量比较 （分，±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05。

组别对照组n 47试验组同事理解与配合3.73±0.88 3.80±0.92 3.75±0.84 3.77±0.86组别对照组治疗阶段治疗前治疗后治疗前治疗后50食欲2.17±0.65 2.43±0.56a 2.20±0.61 2.47±0.58a精神2.02±0.43 2.44±0.57a 1.86±0.50 3.02±0.46ab睡眠2.41±0.53 2.89±0.61a 2.47±0.55 3.25±0.58ab疲乏2.11±0.45 2.64±0.51a 2.13±0.49 3.07±0.53ab疼痛2.68±0.79 3.35±0.82a 2.87±0.62 4.11±0.64ab家庭理解与配合4.11±0.85 4.20±0.79 4.10±0.83 4.17±0.81 47 n试验组治疗阶段治疗前治疗后治疗前治疗后50自身对癌症的认识2.93±0.62 3.44±0.57a 2.95±0.58 3.52±0.60a对治疗的态度3.25±0.71 4.36±0.68a 3.34±0.62 4.47±0.65a日常生活2.51±0.42 2.63±0.39 2.54±0.38 2.62±0.41治疗的不良反应4.55±0.73 4.46±0.72 4.57±0.70 4.49±0.71面部表情2.21±0.49 3.33±0.52a 2.23±0.50 3.95±0.51ab生活质量总分34.86±7.16 39.97±7.35a 35.01±7.27 42.91±7.01ab

2.7 不良反应情况

对照组（47例）治疗中发生便秘22例（46.81%），恶心呕吐 5例（10.64%），排尿困难 4例（8.51%），头晕2例（4.26%），不良反应发生率70.21%（33/47）。试验组（50例）治疗中发生便秘11例（22.0%），恶心呕吐 4例（8.0%），头晕 2例（4.0%），不良反应发生率34.0%（17/50）。2组在治疗中均未发生呼吸抑制、精神或身体依赖等不良反应，也未出现与用药相关的生命体征异常，血、尿、便常规异常及心电图、肝肾功能异常等。2组不良反应症状均较轻微，无需特殊处理，均能坚持用药。

3 讨论

癌痛已成为折磨肺癌患者的主要症状之一，不仅影响患者身体健康，对其心理也产生不利影响，使其悲观失望，影响治疗效果[10]。缓解疼痛、改善患者生活质量已成为治疗肺癌患者的主要内容之一[11]。药物疗法目前仍是治疗疼痛的最基本、最常用方法。由于目前的西药镇痛药多有不同程度的依赖性和成瘾性，且临床上存在滥用倾向，因而应用上受到一定限制。中药镇痛作用明确，毒副作用较小，近年来已引起广泛关注[12]。中医认为癌痛由实证和虚证两方面引起，实证认为是机体受外邪侵袭，气血运行不畅，脉络凝滞，不通则痛；虚证则认为患者气血亏虚，正气受损，不荣则痛。复方万年青方中郁金行气解郁、凉血破瘀，虎杖活血化瘀、祛风通络，丹参活血化瘀、通经止痛，凉血消痈，全蝎、蜈蚣熄风止痉、攻毒散结、逐邪通络止痛，人参、黄芪主补益、扶正固本，加之白花蛇舌草等共同抗肿瘤与调节免疫，各药配伍既解毒化瘀，又扶正固本，“通”“荣”共奏，无论对实证或虚证导致的癌痛均有其针对性。

调查结果显示：（1）从癌痛缓解及治疗后疼痛NRS评分看，试验组癌痛缓解总有效率高达98.0%，以完全缓解和明显缓解为主；而对照组总有效率仅82.98%，以明显缓解和中度缓解为主，试验组癌痛缓解总有效率明显高于对照组。治疗后试验组平均疼痛NRS评分明显低于对照组。说明复方万年青胶囊对美施康定抗癌痛具有协同增效作用。（2）从美施康定的人均维持日剂量看，试验组在保证抗癌痛效果的同时，人均维持日剂量明显低于对照组，说明复方万年青胶囊可有效降低美施康定的维持日剂量。（3）从止痛时效看，试验组平均止痛起效时间明显短于对照组，平均止痛维持时间明显长于对照组，说明复方万年青胶囊可有效促进美施康定发挥镇痛作用及延长镇痛时间。（4）从生活质量改善情况看，用药后2组在食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、自身对癌症的认识、对治疗的态度及面部表情均有显著改善，但治疗后试验组在精神、睡眠、疲乏、疼痛、面部表情等方面及生活质量总分均较对照组得分高，说明试验组整体生活质量改善情况更好。（5）从不良反应发生情况看，2组均无严重不良反应及药物成瘾情况发生，但一般不良反应发生率，对照组高于试验组，说明复方万年青胶囊较安全。综上，复方万年青胶囊联合美施康定治疗肺癌重度疼痛患者，不仅疼痛缓解及生活质量改善优于单用美施康定者，而且毒副作用也较小。

调查结果显示中西药联合治疗癌痛较单纯西药好，可能与患者病情有一定关系，但与所用药物可能有更为直接的关系。疼痛可影响患者食欲、精神、睡眠等生活质量，复方万年青胶囊联合美施康定治疗重度肺癌疼痛患者，不仅可使癌痛得到有效缓解，还可使患者的食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、自身对癌症的认识、对治疗的态度及面部表情等均有显著改善。中西药联合治疗癌痛不仅使疼痛缓解较单纯西药治疗更显著，在整体生活质量改善上也更明显，尤其在精神、睡眠、疲乏等方面。疼痛的缓解可使患者对治疗的态度明显改善，相信治疗效果，积极配合治疗。由此可见，有效治疗疼痛可提高患者生活质量，与相关研究一致[13]。但肺癌患者生活质量还与临床分期、是否手术及生存时间有关[11]。总之，复方万年青胶囊联合美施康定治疗肺癌疼痛患者，疼痛减轻更为明显，不良反应小，生活质量改善更高，有助于肺癌患者的进一步治疗。

[1]Honore P,Rogers SD,Schwei MJ,etal.Murine models of inflammatory,neuropathic and cancer pain each generates a unique set of neurochemical changes in the spinal cord and sensory neurons[J].Neuroscience,2000,98(3):585-598.

[2]张 瑛,韩济生,王 韵.癌症痛的神经生物学机制研究进展[J].生理科学进展,2004,35(3):224-228.

[3]Sabino MA,Luger NM,Mach DB,etal.Different tumors in bone each give rise to a distinct pattern of skeletal destruction,bone cancer-related pain behaviors and neurochemical changes in the central nervous system[J].Int J Cancer,2003,104(5):550-558.

[4]Christo PJ,Mazloomdoest D.Cancer pain and analgesia[J].Ann NY Acid Sci,2008,1(138):278-298.

[5]Breivik H.Cancer-related pain:a pan-European survey of prevalence treatment and patient attitudes[J].Ann Oncol,2009,20(8):1420-1433.

[6]MercadanteS.Management of painful bone metastases[J].Curr Opin Oncol,2007,19(4):308-314.

[7]Portenoy RK.Management of cancer pain[J].Lancet,1999,353(9165):1695-1700.

[8] 支修益,吴一龙,马胜林,等.原发性肺癌治疗规范（2011 年版）[J].中国肺癌杂志,2012,15(12):677-688.

[9]中华人民共和国卫生部.癌症疼痛诊疗规范（2011年版）[J].中华危重症医学杂志（电子版）,2012,5(1):31-38.

[10]K ohda R,Otsubo T,Kuwakado Y,et al.Prospective studies on mental status and quality of life in patients with head and ne ck cancer treated by radiation[J].Psychooncology,2005,14(4):331-336.

[11]Gunnes N,Seierstad TG,Aamdal S,et al.Assessing quality of life in a randomized clinical trial:correcting for missing data[J].BMC Med Res Methodol,2009,9:28.

[12]刘应科，孙光荣.肿瘤病症辨治心悟[J].湖南中医药大学学报,2016,36(3):1-4.

[13]Wilson KG,Chochinov HM,Allard P,et al.Prevalence and correlates of pain in the Canadian National Palliative Care Survey[J].Pain Res Manag,2009,14(5):365-370.

Clinical Observation of Wannianqing Capsules Combined with Morphine Sulfate Sustained-Release Tablets on 97 Cases of Lung Cancer Patients with Severe Pain

GUI Wangdi1,SONG Xiangqing2,Li Yi3,JIN Lanying1*
(1.Department of Medicine,the First People's Hospital of Jiangxia District,Wuhan,Hubei 430200,China;2.Department of Pharmacy,Hunan Cancer Hospital,Changsha,Hunan 410013,China;3.Department of Pharmacy,the First People's Hospital of Jiangxia District,Wuhan,Hubei 430200,China)

ObjectiveTo study the pain relieving effect of Wannianqing capsules combined with morphine sulfate sustained-release tablets for lung cancer patients.Methods97 cancer patients with severe pain for retrospective analysis were randomly divided into control group and experimental group.47 patients of the control group were treated by morphine sulfate sustained-release tablets only.In experimental group,50 patients were treated by morphine sulfate sustained-release tablets combined with Wannianqing capsules.The analgesic effect,average daily dose of morphine sulfate sustained-release tablets,quality of life and adverse reaction in the two groups were observed.ResultsCompared with the control group,the experimental group had a better analgesic effect(P＜0.05),a lower daily dose of morphine sulfate sustained-release tablets(P＜0.05),more obvious improvement quality of life (P＜0.05)and a lower adverse reactions incidence.ConclusionWannianqing capsules combined with morphine sulfate sustained-release tablets can significantly relieve the pain,enhance the analgesic effect,alleviate the adverse reaction and improve the quality of life in treating lung cancer patients with severe pain.

Wannianqing capsules;MS contin;morphine sulfate sustained-release tablets;lung cancer;pain

R289.5

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.12.026

本文引用：桂万弟，宋香清，李 怡，金兰英.复方万年青胶囊联合美施康定治疗97例肺癌重度疼痛患者的临床观察[J].湖南中医药大学学报，2017，37（12）：1408-1413.

2016-05-29

桂万弟，女，本科，主治医师，研究方向：内科常见疾病的诊治。

*金兰英，女，学士，副主任医师，E-mail:892778471@qq.com。

（本文编辑 李 杰）