慢性前列腺炎相关免疫指标的变化及意义

　　　

前列腺炎是好发于中青年男性的常见病之一，通常表现为尿频、尿急、尿痛和夜尿增多等排尿症状的改变以及骨盆区域疼痛，若治疗不当会导致性功能障碍，甚至不育。美国国家卫生研究院(national institute of health，NIH)将前列腺炎分为四型：急性和慢性细菌性前列腺炎(I型和II型)，慢性盆腔疼痛综合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndromes，CP/CPPS，III型)和无症状炎性前列腺炎(IV型)，其中，III型又分为IIIa(炎症性)和IIIb(非炎症性)。我国最近一项流行病学调查研究[1]显示，慢性前列腺炎的发病率为8.4%。到目前为止，慢性前列腺炎的发病机制仍不清楚。近年来研究[2]显示，慢性前列腺炎的发病机制可能与免疫异常密切相关，在患者前列腺液(EPS)或精液中检测到了炎症细胞因子水平变化，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、干扰素(IFN-γ)、白介素(IL-1、IL-6、IL-8、IL-10)等，且其表达水平与症状有一定的相关性，除此之外，研究[2]发现，前列腺腺泡内有大量T淋巴细胞浸润，且腺泡内浸润的T 淋巴细胞与精液中的细胞因子的水平相关，这也说明免疫反应参与了慢性前列腺炎的发生与发展。本文就慢性前列腺炎中自身免疫反应、细胞因子失调和淋巴细胞比例失调等相

关免疫学改变及其意义进行综述。

1　与慢性前列腺炎发病机制相关的免疫性抗原物质

前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)是由前列腺上皮细胞合成分泌至精液中的特异性蛋白，是精浆的主要成分之一。针对血清中PSA浓度升高的患者，临床通常会采取前列腺穿刺的方法评估诊断是否为前列腺癌，其中，部分患者的穿刺病理报告显示为前列腺炎[3]，说明PSA可能与前列腺炎的发病过程有关。Alesander等[4]将输精管闭锁患者的精液(主要成分是前列腺液)分别与从CP/CPPS患者及正常人外周血中提取的白细胞一起培养，观察到CP/CPPS组CD4+T淋巴细胞出现明显的增殖反应，正常组CD4+T淋巴细胞未出现明显的增殖反应，从而证明了CP/CPPS患者体内存在自身免疫性抗原物质。Ponniah等[5]的实验也验证了这一结果。Hou等[6]通过对Aire-KO和WT鼠等慢性前列腺炎模型的各种指标对比发现，PSA和精囊蛋白可能是导致CP/CPPS发病的自身免疫性抗原物质。由此推论，PSA、精囊蛋白为CP/CPPS的自身免疫性抗原物质，诱导着CP/CPPS的发生与发展。

2　细胞因子失调

根据不同细胞因子在炎症和感染中所起到的不同作用，细胞因子可以划分为促炎性细胞因子、抗炎性细胞因子、调节性细胞因子。在前列腺炎的发病过程中，不同类型细胞因子之间的平衡影响着前列腺炎的发展及转归。

2.1促炎性细胞因子产生过多

2.1.1TNF-αTNF-α是由活化的单核巨噬细胞产生的一种小分子蛋白，主要作用于内皮细胞，通过增加黏附因子的表达而促进中性粒细胞吞噬、抗感染的作用，在自身免疫性疾病的病理损害过程中发挥作用。He等[7]通过研究对比57例慢性前列腺炎患者与12例健康成年男性的尿常规、前列腺液常规中细胞因子水平的变化发现，II型和IIIA型前列腺炎患者体液中TNF-α的含量明显高于IIIB型前列腺炎患者及正常对照组，且TNF-α的浓度与白细胞计数之间存在正相关性，由此可见，TNF-α在II及IIIA型CP/CPPS发病机制中具有一定作用。Castiglione[8]在169例不孕伴有前列腺炎的患者及42例健康男子的精液内对细胞因子水平的对比研究中发现，前列腺炎患者精液内TNF-α水平明显高于健康男子。由此可见，TNF-α参与了CP/CPPS的发生、发展过程，提示TNF-α可作为诊断CP/CPPS的指标之一。

2.1.2IFN-γIFN-γ属于II型干扰素，是由T细胞和NK细胞活化后产生的一种具有多种功能的活性蛋白，是Th1细胞的标志性细胞因子。何庆鑫等[9]通过对CP/CPPS患者前列腺液中IFN-γ浓度的分析，发现IIIA型、IIIB型患者前列腺液中IFN-γ的浓度较对照组上升。Altuntas[10]等通过对SWXJ雄性鼠皮下注射前列腺组织蛋白与弗氏完全佐剂的混合物的方式得到免疫性前列腺炎模型，然后对其前列腺组织内的INF-γ、TNF-α等浓度进行检查，发现两种因子的浓度均较对照组(皮下注射与实验组等量的弗氏完全佐剂与生理盐水的混合物)明显升高。由此证明，IFN-γ可直接或间接的引起前列腺组织的损伤，在CP/CPPS的免疫调节和免疫损伤中具有重要意义。

2.1.3IL-8单核细胞和内皮细胞等在IL-1、TNF-α等诱导剂的作用下合成并释放IL-8。IL-8在炎症反应中可以趋化中性粒细胞、T淋巴细胞等向反应部位移动，导致局部的炎症反应。Penna等[11]对CP/CPPS患者、前列腺增生患者及健康人精液中的细胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、il12p70)和趋化因子(CCL1、CCL3、CCL4、CCL17，CCL22，CXCL8和IL-8)进行差异对比，发现只有IL-8在CP/CPPS、前列腺增生患者精液内的含量较对照组上升，差异有统计学意义。Huang等[12]也对这一结果进行了验证。因此认为，IL-8加速了CP/CPPS、前列腺增生疾病的进展。

2.2抗炎性细胞因子

2.2.1IL-6IL-6是由活化的T细胞、成纤维细胞产生的细胞因子，能刺激B淋巴细胞产生抗体，与集落刺激因子一起促进原始骨源细胞的生长与分化，增强自然杀伤细胞的裂解功能。除此之外，IL-6可以促进T细胞的增殖及IL-2的合成。Berger等[13]通过对CP患者精液内神经生长因子(nerve growth factor，NGF)和IL-6含量的测定，并与IL-8、IL-10等进行对比，发现IL-6与疼痛程度存在负相关关系，IL-6及IL-8可以促进IL-10的表达。Ghazarian等[14]研究发现，IL-6的含量与单核细胞数目之间存在着密切关系，与单核细胞计数的联合有助于CP/CPPS的诊断。李响等[15]对IIIA、IIIB型前列腺炎患者及健康者精液中IL-6含量的测定对比及其与美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状积分指数(national institute of healthy chronic prostatitis symtom index，NIH-CPSI)评分相关性分析发现，IIIA、IIIB型患者精液内IL-6的含量明显高于对照组，且IIIA与IIIB型患者精液内IL-6的含量的差异也有统计学意义，IL-6与NIH-CPSI评分存在正相关关系。综上所述，精液内IL-6的含量有可能成为CP/CPPS患者的分型诊断指标及评价CP/CPPS病情程度的生物学指标。IL-6在CP/CPPS的发病过程中有抗炎的作用。

2.2.2IL-10IL-10是由Th2细胞、活化的B细胞等产生的抗炎性因子，在各种炎症反应中发挥着下调炎症反应、拮抗炎性介质的作用。徐斌先等[16]对III型慢性前列腺炎患者进行美满霉素治疗，对血清中的IL-8、IL-10、TNF-α含量进行分析，发现与治疗前比较，血清内IL-8、TNF-α含量下降，IL-10含量升高；IIIA与IIIB型细胞因子进行比较，发现IIIB型IL-10升高更为明显，由此推断，IL-10有助于慢性前列腺炎的分型。李清等[17]通过对慢性前列腺炎II、IIIA、IIIB型患者及健康人前列腺液内IL-10、IL-8及超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,Hs-CRP)水平差异进行对比，发现II、IIIA型患者前列腺液内IL-10明显高于对照组，差异有统计学意义，而IIIB型中IL-10与对照组的差异无统计学意义。由此可见，IL-10可能成为慢性前列腺炎分型的一种指标。

2.3调节性细胞因子

2.3.1IL-2IL-2是由CD4+T细胞和CD8+T细胞活化后产生的一种细胞因子，具有广泛的生物活性。IL-2是调控免疫应答的重要因子，既可以促进T细胞亚群的生长，又可以促进活化B细胞的增殖。除此之外，IL-2还参与抗体反应、造血和肿瘤监视等。He等[7]发现，III a和III b型慢性前列腺患者的血清内IL-2浓度无明显的差异，但是在II型患者中明显降低，而且，IL-2与IL-10呈负相关关系。Lundh等[18]将CP/CPPS患者及健康人的血清内炎症分子(睾酮、巨噬细胞抑制因子、IL-2、肿瘤坏死因子等)进行对比，结果显示CP/CPPS患者血清内巨噬细胞抑制因子和肿瘤坏死因子高于对照组，且差异有统计学意义；睾酮水平较对照组稍低；IL-2差异在CP/CPPS与对照组之间无统计学意义。综合目前研究进展，IL-2的具体作用机制仍不明确，需要进一步研究探讨。

2.3.2IL-17IL-17是由Th17细胞分泌的，在宿主防御、自身免疫性疾病发病及肿瘤的发生发展中具有重要作用的一类活性蛋白。研究资料[19]显示，IL-17可以诱导IL-6、IL-1β、TNF-α等细胞因子的产生，尤其是IL-6；并能通过正反馈的方式促进Th17细胞的分化。曹志彬等[20]通过对CP患者前列腺液内细胞因子的分析发现，CP患者前列腺液内IL-17含量较对照组明显升高，II型、IIIA型患者中IL-17水平与IIIB型IL-17水平差异有统计学差异，IL-17水平与NIH-CPSI评分、IL-10存在正相关关系，由此推测，IL-17参与了前列腺的炎症反应。但是，在Motrich等[21]使用IL-12p40-KO鼠(缺乏Th1和Th17细胞)、IL-4-KO鼠(缺乏Th2细胞)、IL-17A/F-KO鼠(缺乏IL-17A/F)及野生型鼠4种类型的C57BL/6雄性鼠进行免疫性前列腺炎造模时发现，IL-17A/F-KO鼠并未出现前列腺炎，推断IL-17在慢性前列腺炎的发病过程中并无必要的作用。因此，IL-17在CP/CPPS炎症反应过程中的作用仍需进一步的研究证实。

3　Th1/Th2、Th17/Treg细胞比例失调在慢性前列腺炎中的作用

众所周知，初始CD4+T细胞受到局部微环境激活后，向不同方向分化，根据其产生的细胞因子不同分为Th1、Th2、Th17 和Treg细胞[22]。初始CD4+T细胞在IL-12 与IFN-γ的诱导下，可以分化为Th1细胞，主要分泌IFN-γ、IL-2 和TNF-β 等，介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫应答[23]。初始CD4+T细胞在IL-4 诱导下分化为Th2细胞，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 和IL-13 等细胞因子，促进体液免疫应答[23]。Th1通过分化产生IFN-γ，刺激单核/巨噬细胞分泌IL-18 和TNF-α，而后者能诱导单核/巨噬细胞合成和分泌IL-8，能抑制Th2 亚群的增殖。Th2细胞分泌的IL-4和IL-10，一方面能抑制Th1分化，同时作为抗炎症介质抑制IL-1β 和TNF-α分泌。由于机体内Th1 和Th2 两个亚群分泌的细胞因子之间的相互作用、相互影响、相互制约，Th1 和Th2 在正常机体内处于动态平衡状态，当Th1/Th2 失衡时，即所谓的Th1/Th2 漂移，就会导致机体免疫内环境紊乱。刘海红等[24]对CP/CPPS患者及健康人的外周血Th1/Th2细胞分化差异研究，结果显示IIIA、IIIB型CP/CPPS外周血内Th1细胞数、Th1/Th2比值较对照组升高，差异有统计学意义；而Th2细胞无明显差异，且IIIA、IIIB型CP/CPPS患者外周血中的Th1、Th2细胞数值、Th1/Th2比值的差异无统计学意义。因此推测，CP/CPPS患者外周血内Th1细胞占优势状态，Th0细胞在细胞因子等的刺激下向Th1细胞方向分化，Th1、Th2之间的平衡向Th1细胞偏移。

Th17是CD4+T细胞的亚群之一[25]，分泌细胞因子IL-17A(即IL-17)和维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid acid receptor related orphan receptor γt，RORγt)。Th17细胞开始分化时，需要IL-6 与TGF-β的参与[26]。最新的研究[20]显示,在慢性非细菌性前列腺炎(chronic non-bacterial prostatitis，CNP)患者中，T细胞介导的效应与疼痛不适和排尿异常症状明显有相关性，进一步研究发现，CNP患者中IL-7水平升高，但是IL-7水平需要依赖于IL-17的激活，使用IL-17拮抗剂能降低IL-7 水平，从而缓解CNP患者症状。Th17细胞有强大的致炎作用，更多证据直接显示，Th17表达水平在CNP中明显升高，这说明Th17直接参与了CNP的发病过程[20]。

Treg细胞作为CD4+T细胞亚群之一，最初被称做抑制性T细胞，这些细胞在维持自身免疫耐受和抑制感染和肿瘤引起的免疫反应中发挥重要作用[27]。Treg细胞表面标志为CD4+CD25+ Foxp3+，Foxp3 作为一种特殊转录因子在Treg细胞表面特异性表达，可反映Treg细胞活性，也可作为Treg细胞鉴定的表面标志物[28]。研究表明，在鼠免疫性CNP模型中[29]，CD4+Th17细胞比例明显升高，CD4+CD25+Foxp3Treg细胞减少，针对CD4+CD25 Foxp3Treg细胞的治疗能减轻CNP患者的临床症状，这说明Th17/Treg细胞在调节CNP中发挥重要作用。

Quick等[30]通过对小鼠慢性前列腺炎模型外周血中Th1-Th17细胞的分析，结果显示Th1/Th2比值升高，Th1细胞数增多，Th17细胞数也增多，差异有统计学意义，推测Th1、Th17细胞在慢性前列腺炎的病理发病机制中发挥重要作用。

综上所述，CP/CPPS的可能发病机制：机体在外界各种因素的刺激下，机体内前列腺局部抗原暴露，经抗原呈递细胞激活机体的免疫机制，促炎性细胞因子产生增多，抗炎性细胞因子含量改变，使机体发生组织损伤，Th1/Th2、Th17/Treg发生偏移。但是，到目前为止，仍有部分细胞因子的作用机制仍不明确，如IL-2、IL-17。因此，CP/CPPS的免疫发病机制仍需进一步研究探索。

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