重组人血管内皮抑素治疗非小细胞肺癌的研究进展

刘丹，陈剑

青岛大学附属烟台毓璜顶医院肿瘤内科，山东 烟台 264000

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在2004年全部死因中，按病种分类，肺癌居第8位，并预计在2030年上升至第6位，位居各种癌症之首[1]。肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），后者占85%。目前NSCLC的主要治疗方法有手术、放疗、化疗、分子靶向治疗等。近年来分子靶向治疗成为研究的热点，其中抗血管生成治疗是一个重要的组成部分[2]，关于此领域的基础和临床研究已经很多，但仍存在未解决的问题，如靶向治疗的疗效评价标准，抗血管生成治疗与放疗、化疗联合的方式等。本文主要针对重组人血管内皮抑素（恩度）治疗NSCLC的作用机制、临床效果、疗效评价等作一综述。

1 恩度的作用机制

研究证明，肿瘤血管不同于正常血管，其特点[3-4]：①肿瘤血管表现为高度无序、迂曲、膨胀、粗细不均、分支过多等，这种分布状态可导致血流紊乱、缺氧及酸性物质堆积区形成；②管壁细胞间隙增宽，内皮细胞表现为形态异常、重叠生长、突入管腔等，这些改变导致肿瘤血管泄漏增加，间隙压力增大；③血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织间流体静力压升高，进一步损害肿瘤的血流灌注。这些特点导致肿瘤内部血流灌注较差，形成乏氧环境，降低了放疗和化疗的敏感性。1997年，O’Reilly等[5]首次从小鼠内皮细胞瘤中分离出一种能特异性抑制血管内皮细胞生长的抑制因子——内皮抑素。该因子是胶原ⅩⅧC末端水解片段，在小鼠中对肿瘤诱导的血管生成具有几乎完全的抑制作用，显示出很强的抗肿瘤活性。中国学者后续也进行了大量的基础研究，再次证明了内皮抑素的抗肿瘤作用[6-8]。

基础研究和临床研究发现，内皮抑素具有使肿瘤血管结构及功能正常化的作用[9]，主要体现在：①杀灭分化不成熟的新生血管，保留分化成熟的血管；②阻止血管的渗出，减轻肿瘤水肿，降低组织间隙压力，肿瘤组织间隙压力的下降以及跨血管压力梯度的出现表明肿瘤血管功能趋于正常化。因此，内皮抑素可以改善肿瘤的乏氧状态，提高放疗和化疗的敏感性。

恩度作为一种人工修饰的血管内皮抑制剂，于1999年由中国学者通过大肠杆菌表达系统提取。结构上，在内皮素母体N端添加了9个氨基酸序列，解决了复性困难的生物学难题，明显延长了半衰期，提高了生物活性和稳定性[10]，更有利于发挥抗血管生成作用。经过Ⅰ～Ⅲ期临床试验和中国食品药品监督管理局（CFDA）的严格评审，恩度已于2005年上市。无论是血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）单抗，还是血管内皮抑素，对已经形成的血管作用均较差，它们作用的靶点是肿瘤新生血管，而非肿瘤细胞本身，但抗肿瘤新生血管抑制剂单药的疗效往往较低，有效率仅为3%左右[11]。因此，若想使抗肿瘤新生血管治疗取得良好疗效，其前提是必须经过有效的化疗使肿瘤负荷和活性下降，并在此基础上加用抗血管治疗，阻断肿瘤新生血管生长，切断肿瘤的生长途径，同时协同加强化疗疗效，延长作用时间。恩度于2006年收录于《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》，联合化疗药物已广泛应用于NSCLC的治疗，并取得了理想的成果。

2 恩度治疗的临床应用

NSCLC主要分为鳞癌、腺癌和大细胞肺癌，美国肺癌组织病学类型流行病学特点显示，肺腺癌的发病率为40%，肺鳞癌为25%，大细胞肺癌为9%，小细胞肺癌为24%[12]。屈磊等[13]选择73例老年晚期肺腺癌患者，随机分为培美曲塞单药治疗组和培美曲塞联合恩度治疗组，经过2个周期化疗后进行统计分析，结果发现，培美曲塞联合恩度治疗组患者的总有效率高于培美曲塞单药治疗组，差异有统计学意义（48.7%vs25.0%，P﹤0.05），而两组患者的不良反应程度比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。邢镨元等[14]回顾性分析接受恩度联合传统化疗方案治疗的15例晚期肺鳞癌患者的临床资料，结果发现，14例患者可进行疗效评估，客观缓解率为35.7%，疾病控制率为85.7%；全组患者治疗耐受良好，3级不良反应表现为中性粒细胞减少（2/15，13.3%）和呕吐（1/15，6.7%），其余不良反应均为1级或2级。可以看出，无论是肺腺癌还是肺鳞癌，恩度联合化疗都可以取得较好的客观疗效，且安全性良好。

肺癌的分期对于患者的生存时间和生存质量至关重要，但65%～70%的患者确诊时已处于晚期阶段，失去了手术的最佳时机[15]。因此，药物治疗已成为肺癌患者的主要治疗手段，尤其对于伴发胸腔积液的患者具有重要意义[16-20]。恩度作为新型抗血管生成药物，能有效抑制中晚期肺癌患者的肿瘤生长，并诱导肿瘤细胞凋亡，从而延长患者的生存时间。恩度在晚期NSCLC的治疗中发挥着不可忽视的作用。国内临床试验结果提示，恩度联合化疗可明显提高晚期肺癌患者的总有效率[21-22]。

在恩度广泛进入临床试验的过程中，在取得大量阳性结果的同时，也有极少部分学者得出了阴性结果。陈洪兴和庞子娟[23]的临床试验研究得出结论，恩度联合化疗组与单纯化疗组患者的疾病控制率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。尽管如此，从他们的临床试验中，仍然可以看出恩度联合化疗组的疾病控制率大于单纯化疗组，由此可见，对于单个个体来说，联合恩度治疗获益的可能性更大。

针对NSCLC的化疗，目前临床上存在着多种方案，如吉西他滨联合顺铂（GP）方案、紫杉醇联合卡铂（TC）方案、含培美曲塞方案等。为进一步明确恩度联合不同化疗方案以及在晚期NSCLC治疗不同阶段（一线、二线、三线及以上）的临床效果，很多学者亦进行了广泛的研究，结果发现，恩度联合不同化疗方案及在肺癌的各个阶段均可明显提高客观缓解率[24-26]。

3 恩度治疗的疗效评价

关于恩度治疗的疗效评价，在以往的临床试验中，大多采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）[27-31]。但由于抗血管生成类药物的靶点为肿瘤血管，作用是抑制肿瘤生长，而非迅速缩小瘤体，在以往的以肿瘤体积变化为基础的评价体系中，恩度的疗效常常被低估。已有研究发现，晚期NSCLC患者的外周血中可以检查到活化的血管内皮细胞，其在肿瘤进展时持续上升，而在抗癌治疗有效时呈下降趋势[32]。

循环血管内皮细胞（circulating endothelial cell，CEC）是外周血中可检测到的血管内皮细胞的总称，其数量在肿瘤、炎症等疾病状态时明显增加[33-37]。成熟的CEC经血管生成因子激活后，转变为活化CEC（activated CEC，aCEC），随血液循环迁移至肿瘤处参与形成新生血管。aCEC升高可直接反映促血管与抗血管生成因子的平衡，检测外周血aCEC的水平有助于预测抗血管生成的疗效[38]。有研究表明，利用流式细胞术以外周血CD146+CD105+CD45-作为界定标志，与对照组比较，化疗联合恩度治疗组随着肿瘤细胞缩小，内皮细胞凋亡，aCEC的数量先升后降，最终保持在较低水平[39]。

目前认为aCEC可能呈现“先升后降”的变化趋势，原因是恩度等内皮抑素类药物使肿瘤血管底膜降解减少，局部组织间质液压降低，引起血管收缩，造成内皮细胞脱落，致使血液循环中aCEC数量升高，这个过程也被称为“血管正常化”，通常被认为出现于抗血管生成治疗后的1～2周[40]。随后由药物引起的aCEC凋亡及肿瘤新生血管能力减弱又造成aCEC的数量减少，形成“血管缺乏化”[41]。研究表明，运用流式细胞术检测恩度治疗有效者的aCEC表现应为反复波动，逐渐下降并最终稳定[39]。

4 小结

综上所述，恩度作为新型靶向药物，在NSCLC的治疗中发挥着极其重要的作用，不仅可以抑制肿瘤血管的生成，还可以诱导肿瘤细胞的凋亡，从多方面抑制肿瘤生长，进而提高治疗的总有效率。但恩度在抗肿瘤的同时也表现出了不良反应，目前心脏不良反应是影响恩度临床应用的主要阻力[42-46]，提醒临床医师需要特别注意。虽然恩度治疗肺癌的疗效已明确，但仍有一些问题亟须解决：①恩度最佳的使用方法；②基础和临床研究发现，内皮抑素具有使肿瘤血管结构及功能正常化的作用，但是如何提供一个客观的指标提示“血管正常化”过程，并在此期进行放化疗，从而提高恩度的疗效是值得关注的问题；③对于临床分期不同的肺癌，恩度的治疗量是否相同有待进一步研究。相信不远的将来，临床医师一定可以克服各种问题，使得恩度获得更广泛的应用，造福于更多的肿瘤患者。

[1]周燕荣.恶性肿瘤死亡流行趋势与控制[J].中国肿瘤,2011,20(4):256-258.

[2]Baar J,Silverman P,Lyons J,et al.A vasculature-targeting regimen of preoperative docetaxel with or without bevacizumab for locally advanced breast cancer:impact on angiogenic biomarkers[J].Clin Cancer Res,2009,15(10):3583-3590.

[3]Folkman J,Watson K,Ingber D,et al.Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia[J].Nature,1989,339(6219):58-61.

[4]Folkman J.What is the evidence that tumours are angiogen-esis dependent?[J].J Natl Cancer Inst,1990,82(1):4-6.

[5]O’Reilly MS,Boehm T,Shing Y,et al.Endostatin:an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth[J].Cell,1997,88(2):277-285.

[6]柳德灵,文金序,佟万成,等.内皮抑素对小鼠肺腺癌LA795生长和转移抑制作用的研究[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2000,7(4):269-272.

[7]欣坚,屠曾宏,郑维君.内皮抑素的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2003,10(1):65-67.

[8]夏虎,骆利敏,文金序,等.TNP-470联合重组人内皮抑素抑制小鼠肺腺癌生长的研究[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2003,10(2):79-83.

[9]Itasaka S,Komaki R,Herbst RS,et al.Endostatin improves radioresponse and blocks tumor revascularization after radiation therapy for A431 xenografts in mice[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(3):870-878.

[10]Jia H,Kling J.China offers alternative gateway for experimental drugs[J].Nat Biotechnol,2006,24(2):117-118.

[11]杨林,王金万,孙燕,等.重组人血管内皮抑制素YH-16治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中华肿瘤杂志,2006,28(2):138-141.

[12]刘春玲,李晓琴.吉非替尼治疗晚期肺腺癌的临床分析[J].新疆医科大学学报,2011,34(8):879-882.

[13]屈磊,龚传明,章涛,等.培美曲塞联合恩度一线治疗老年晚期肺腺癌的疗效研究[J].西南国防医药,2014,24(10):1080-1082.

[14]邢镨元,郝学志,胡兴胜,等.重组人血管内皮抑制素在晚期肺鳞癌治疗中的临床应用[J].中国肺癌杂志,2016,19(10):670-674.

[15]West H,Harpole D,Travis W.Histologic considerations for individualized systemic therapy approaches for the management of non-small cell lung cancer[J].Chest,2009,136(4):1112-1118.

[16]郭宝玲,陈志勇,郑秋香.不同剂量恩度联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的效果[J].齐鲁医学杂志,2016,31(2):148-151.

[17]马恩奇,邹利乐,袁丹.恩度单用与恩度联合化疗治疗恶性胸腔积液的临床观察[J].中国医药科学,2012,2(15):52-53.

[18]巴雅力格,李卉,王珏.恩度在恶性胸腔积液治疗中的应用[J].世界最新医学信息文摘,2016,16(53):33-34.

[19]邹俊韬,胡珍珍,陈颖兰.顺铂联合恩度胸腔灌注治疗肺癌恶性胸腔积液的临床效果和不良反应观察[J].中国当代医学,2016,23(24):22-24.

[20]秦美林.顺铂联合恩度胸腔内灌注治疗晚期非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察[J].中国实用医药,2016,11(26):228-229.

[21]汤虹,王莉莉,牛海红,等.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国实用医药,2014,9(19):39-40.

[22]孔玉莲,杨会燕,李肇彦,等.恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌临床研究[J].医药论坛杂志,2016,37(7):155-156.

[23]陈洪兴,庞子娟.恩度联合化疗治疗非小细胞肺癌疗效观察[J].海南医学,2015,26(22):3358-3359.

[24]韩宝惠,修清玉,王慧敏,等.紫杉醇卡铂联合重组人血管内皮抑制素注射液治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及生活质量分析[J].中华肿瘤杂志,2011,33(11):854-859.

[25]段浩清,王远东,周明,等.重组人血管内皮抑素联合培美曲塞治疗复治进展期非小细胞肺癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(2):160-162.

[26]余婷婷,徐细明,陈彪.恩度联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(9):3943-3946.

[27]余胜辉,吴亚忠.重组人血管内皮抑素注射液联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌的效果观察[J].中国当代医药,2014,21(21):94-96.

[28]王英，朱玉虎.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床分析[J].转化医学电子杂志,2016,3(5):28-29.

[29]刘丽萍,刘凯,常青,等.恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].健康之路,2016,15(6):34-35.

[30]周青,胡静雯,尹荣,等.重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2014,19(12):1113-1117.

[31]唐燕青,马红梅,万永慧.恩度持续泵入联合GP方案治疗非小细胞肺癌的临床观察[J].医疗卫生装备,2015,36(10):71-73;90.

[32]Mancuso P,Bertolini F.Circulating endothelial cells as biomarkers in clinical oncology[J].Microvasc Res,2010,79(3):224-228.

[33]蒋力,何勇,蒋耀光.肿瘤源性血管内皮细胞的培养及其细胞生物学特性鉴定[J].重庆医学,2009,38(24):3102-3104.

[34]袁玫,李沛雨,李力,等.一个肿瘤区新生血管内皮细胞的标志物[J].细胞与分子免疫学杂志,1998,14(3):171-174.

[35]梁青春,魏启幼.血管内皮细胞增殖标志物CD105的研究进展[J].国外医学(生理、病理科学与临床分册),2005,25(1):71-73.

[36]张文健,吴练秋,叶丽亚,等.肿瘤血管内皮细胞的免疫学特性[J].癌症,2005,24(5):634-638.

[37]刘全达,蔡志民.血管内皮细胞生长因子(VEGF/VPF)及受体与肿瘤血管生成[J].实用癌症杂志,2000,15(2):213-216.

[38]Wang J,Huang C,Wei XY,et al.Changes of activated circulating endothelial cells and survivin in patients with nonsmall cell lung cancer after antiangiogenesis therapy[J].Chin Med J(Engl),2008,121(22):2234-2240.

[39]魏熙胤,王晶,臧凤琳,等.活化血管内皮细胞检测与非小细胞肺癌抗血管生成治疗疗效的相关性研究[J].中国肿瘤临床,2014,41(14):908-912.

[40]Tong RT,Boucher Y,Kozin SV,et al.Vascular normalization by vascular endothelial growth factor receptor 2 blockade induces a pressure gradient across the vasculature and improves drug penetration in tumors[J].Cancer Res,2004,64(11):3731-3736.

[41]Li N,Zheng D,Wei X,et al.Effects of recombinant human endostatin and its synergy with cisplatin on circulating endothelial cells and tumor vascular normalization in A549 xenograft murine model[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(7):1131-1144.

[42]高敏,喻璟瑞,卢容.恩度联合化疗相关心脏不良反应的护理[J].医学信息,2010,23(10):3611-3612.

[43]刘文静,曾宪涛,刘晓晴,等.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的系统评价[J].中国循证医学杂志,2011,11(11):1268-1279.

[44]Stoneman VE,Bennett MR.Role of apoptosis in atherosclerosis and its therapeutic implications[J].Clin Sci(Lond),2004,107(4):343-354.

[45]Gomez L,Chavanis N,Arqaud L,et al.Fas-independent mitochondrial damage triggers cardiomyocyte death after ischemia reperfusion[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,289(5):2153-2158.

[46]覃晶,钱新宇,李爱民,等.重组人血管内皮抑素心脏毒性作用的靶标及作用机制研究[J].药物不良反应杂志,2013,15(6):336-341.