软组织肉瘤近距离治疗的研究进展

李学敏，王俊杰

北京大学第三医院放疗科，北京 100191

软组织肉瘤是一组异质性间叶来源的恶性肿瘤，其病理类型复杂，发病率低、致残率和病死率高，临床处理十分棘手。手术作为软组织肉瘤的一线治疗方式，在其治疗中发挥了举足轻重的作用。随着医学、计算机科学和物理学的飞速发展，放射治疗为越来越多的患者带来福音。近距离治疗是放射治疗的重要组成部分，近年来获得了极大的发展，且其临床疗效及安全性不断提高，越来越广泛地应用于软组织肉瘤的治疗中。本文将对软组织肉瘤近距离治疗的研究进展作一综述。

1 软组织肉瘤的临床特征

软组织肉瘤是一组具有不同临床特征和病理学特征的罕见的间叶来源的恶性肿瘤，大约不超过成人恶性肿瘤的1%，占儿童恶性肿瘤的12%[1-3]。美国每年新诊断的软组织肉瘤患者为12 390例，死亡患者为4990例[3]。软组织肉瘤的病理学图谱十分复杂，根据WHO分类标准，软组织肉瘤包含超过100种不同的组织学亚型，最常见的亚型包括未分化的软组织肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、恶性周围神经鞘瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、血管肉瘤、孤立性纤维瘤、侵袭性纤维瘤病等[2]。目前有多个病理分级的评价系统。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）推荐三级分类方法：“1级”为分化良好，低级别；“2级”为中等分化；“3级”为分化差，高级别[2,4]。

软组织肉瘤最常见的临床症状为逐渐增大的无痛性肿物，部分患者可能出现疼痛或肿瘤压迫症状，少数患者出现全身症状，如发热、体重减轻。软组织肉瘤可以发生于全身各部位，最常见的发生部位为四肢。美国外科医师协会统计了4550例软组织肉瘤患者的肿瘤发生部位，其中，发生于臀、股及腹股沟区的患者占46%，发生于上肢的患者占13%，发生于躯干的患者占18%，发生于腹膜后的患者占18%，发生于头颈部的患者占9%[5]。约25%的软组织肉瘤患者在接受了成功的原发肿瘤病灶的治疗后发生远处转移。如果患者的肿瘤直径﹥5 cm，且肿瘤深达筋膜，病理分级为中或高级别，其软组织肉瘤的远处转移率则将大大增加，可以达到40%～50%[6-7]。最常见的转移方式是血行转移，肺是最常见的转移部位。Christie-Large等[8]对1770例软组织肉瘤患者进行了为期7.5年的随访发现，首次诊断时，约10%的软组织肉瘤患者发生远处转移，其中，83%的远处转移发生于肺；如果肿瘤深达筋膜、级别高，患者发生肺转移的概率将大大增高。

2 软组织肉瘤的手术治疗

手术是软组织肉瘤的一线治疗方式。对于位置表浅或深部的小病灶（肿瘤直径﹤5 cm），如果能够广泛切除（切缘距离肿瘤边缘﹥1 cm）或者存在筋膜屏障的完整切除，这些都是单纯手术的指征[9-11]。如果受到解剖因素的限制，应在充分权衡复发风险及并发症发生率的前提下尽可能实现根治手术，并对手术边缘进行预估[12]。如果肿瘤直径大、有局部复发的危险因素、病理类型对放化疗敏感，则应联合术前或术后放疗和（或）化疗。术前放化疗能够起到降期、降低手术难度、降低肿瘤复发风险的作用。如果术后病理提示切缘距离肿瘤边缘﹤1 cm或切缘阳性，如果存在再次手术可能且不明显影响患者器官功能的情况下，强烈建议进行二次手术治疗以获得阴性切缘。Zagars等[13]对666例接受手术治疗的软组织肉瘤患者进行了研究，其中，295例患者经术后二次手术治疗，该研究发现二次手术可以明显提高软组织肉瘤患者的局部控制率。肉眼残余病灶常常提示患者预后较差，术后辅助放疗可以提高患者的局部控制率，但很难达到满意的效果[14]。对于切缘距离肿瘤边缘﹤1 cm或切缘阳性，但因肿瘤邻近重要血管、神经或骨而无法进行二次手术的患者，建议行术前新辅助放化疗或术后辅助放疗[15-16]。对于手术切缘不确切的患者，也建议行术后放疗。是否进行术前或术后放疗也应充分考虑肿瘤的病理类型，如黏液脂肪肉瘤对放疗敏感，建议行常规术前新辅助放疗[17]。

3 软组织肉瘤的外照射治疗

外照射治疗在软组织肉瘤的治疗中占重要地位。对于高龄、心肺功能差而不能耐受手术、肿瘤邻近重要血管或脏器而手术风险极高或因为各种原因不愿接受手术的软组织肉瘤患者，外照射治疗应作为一线治疗的最佳选择。已有研究报道外照射治疗对软组织肉瘤的细胞毒性作用及其在软组织肉瘤综合治疗中的地位[18-19]，尤其对于老年患者，外照射治疗能够带来总生存率的获益[20]。如果患者因身体状况不能接受手术或拒绝手术，建议行单纯外照射治疗，局部控制率为30%～60%[21]。

对于大多数中、高级别的软组织肉瘤患者而言，术前或术后放疗是标准的治疗选择[22]。已有研究表明，保肢手术联合放疗与截肢手术的生存率相似[23-24]。如果患者有术后局部复发的危险因素，如切缘距离肿瘤边缘近或切缘阳性、为既往手术后复发二次手术后、肿瘤直径﹥5 cm、病变位于深部或突破表面筋膜、病理分级为高级别、年龄﹤50岁等，具有局部外照射治疗指征[25]。对于位于四肢或躯干的高级别软组织肉瘤，除非广泛切除且切缘阴性，否则建议行术后外照射治疗[26]。对于切缘阳性的中等分化的软组织肉瘤，也建议患者行术后外照射治疗[23]。对于低级别的软组织肉瘤，外照射治疗起到的作用十分有限，但如果出现肿瘤复发，也可考虑外照射治疗。

进行外照射治疗的时机仍充满争议。有研究显示，相对于术后放疗，术前放疗能够提高患者肢体功能的保留程度，但是伤口并发症的发生率升高[27]。同时，推迟术后放疗的时间并未明显降低局部控制率[28]。术前放疗因肿瘤病灶明确，可以实现更精确的放疗计划、更小的放疗范围和剂量，同时可以实现“氧增强效应”。术前放疗可以实现降期，降低手术难度，从而提高保肢率，降低局部复发风险[29]。但是术前放疗可能影响患者手术伤口的愈合，因此，放疗后应间隔3～6周再进行手术治疗。对于切缘距离肿瘤边缘﹤1 cm或切缘阳性的中、高级别软组织肉瘤，建议行术后放疗[30]。通常于伤口愈合后进行术后放疗。相较于术前放疗，术后放疗的伤口并发症少，术中肿瘤标本完整且未经放射线照射，病理诊断准确。但是术后放疗无明确的肿瘤病灶，照射范围及剂量均较术前放疗增加。已有研究证实，术后放疗能够提高患者的局部控制率[16]。但是，Al Yami等[31]研究显示，对于低级别、高分化的脂肪肉瘤，术后放疗并不能提高局部控制率。

肿瘤直径、部分及邻近脏器结构可能影响外照射剂量的分布，从而影响临床疗效，是否需要外照射治疗联合近距离治疗目前仍未达成共识。美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）早期数据显示，对于切缘阳性的软组织肉瘤患者，外照射治疗联合近距离治疗能够获得更好的局部控制率[32]，但是后续的一些研究并未发现局部控制率的差异[14]。对于切缘阳性的软组织肉瘤患者，不同形式的放疗均可能带来局部控制的获益[14]，可能影响应用外照射治疗以及近距离治疗的因素包括肿瘤级别、手术情况以及肿瘤直径[33]。近距离治疗联合外照射治疗被推荐用于之前未接受过放疗的疾病复发的患者[34-37]。同时，对于既往接受外照射治疗、肿瘤病灶出现局部复发或进展的患者，再程放疗的疗效及风险需要仔细评估。对于危及器官剂量已达上限或肿瘤区域剂量受限的患者，可考虑接受近距离治疗。

4 软组织肉瘤的近距离治疗

近距离治疗是放射治疗的重要组成部分。相较于外照射治疗，近距离治疗可能存在以下优势：术中近距离治疗可以在可视条件下对瘤床及高危区域进行照射，剂量坡度更陡，从而在提高处方剂量的同时尽可能减少危及器官受量，术后近距离照射开始的时间更早，且治疗周期短，花费少[38]。目前尚无大规模随机对照研究系统对两种治疗方式进行比较，但并不是所有的病灶都适合采用近距离治疗。单纯近距离治疗在周围组织受量上存在优势，但是受限于受照体积[38]。对于一些肿瘤体积较大或需要进行高危区域预防性照射的患者，以及可以应用标准射野的病灶而言，应用外照射治疗更好。在某些情况下，可将两种治疗方式相结合，例如先进行大野的外照射治疗，之后对于特定区域利用近距离治疗来局部推量。Cortesi等[39]回顾性研究了107例中-高危原发性或复发性软组织肉瘤患者，外照射治疗处方剂量为46 Gy，局部近距离治疗推量为20 Gy，5年局部控制率为80.9%，5年总生存率为87.4%。

在近距离治疗中，剂量率是一个重要的指标。低剂量率（low dose rate，LDR）治疗常常使用的是碘线或粒子。单纯LDR治疗的局部控制率在66%～96%，而有研究报道，LDR近距离治疗联合外照射治疗的局部控制率在78%～100%。就并发症发生率而言，单纯LDR组的并发症发生率在10%～12%，而近距离治疗联合外照射治疗的并发症发生率波动于 2.3%～13.8%[40]。Alekhteyar等[32]报道了105例广泛切除术后的患者，包括接受单纯LDR治疗的患者和接受LDR联合外照射治疗的患者，两组患者的2年局部控制率分别为90%和82%，两组患者的2年局部控制率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。但是对于切缘阳性的患者而言，接受近距离治疗联合外照射治疗的患者，其局部控制率为90%，高于接受单纯近距离治疗患者的59%；接受近距离治疗联合外照射治疗的患者，其伤口并发症的发生率为26%，接受单纯近距离治疗患者伤口并发症的发生率为38%，两组比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。Laskar等[41]报道了50例广泛切除术后的儿童患者，他们接受了近距离治疗或近距离治疗联合外照射治疗，接受近距离治疗和近距离治疗联合外照射治疗患者的局部控制率相当（78%vs84%），差异无统计学意义（P﹥0.05）。Andrews等[33]报道了86例患者的临床资料，其中，接受单纯外照射治疗的患者有61例，接受近距离治疗联合外照射治疗的患者有25例，采用近距离治疗的决定因素是镜下切缘阳性。两组患者的5年总生存率分别为82%和72%，局部控制率分别为90%和83%，两组比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。然而，在单因素分析中，Ⅲ期患者应用外照射治疗联合近距离治疗的局部控制率较其他期别患者有所提高（100%vs62%）。Laskar等[42]的一项回顾性研究中，共纳入155例原发性肿瘤广泛切除术后的患者，其中，55例患者采用单纯近距离治疗，100例患者采用近距离治疗联合外照射治疗，无病生存率以及总生存率在位于浅表的肿瘤直径﹤5 cm的肿瘤患者中最高，剂量﹥60 Gy是影响患者局部控制率、无病生存率、总生存率最显著的因素。与外照射治疗联合近距离治疗比较，单纯采用近距离治疗的患者，其并发症较少。

放射性粒子是低剂量率近距离治疗的一种常用方式，能够作为不可进行手术的软组织肉瘤患者的治疗选择。Yang等[43]报道了对于不能手术的腹膜后软组织肉瘤患者，125I粒子植入治疗能够有效缓解患者的疼痛，该研究共入组23例患者，平均每例患者植入了70.87枚放射性粒子。患者术前的VAS评分为7.4分，术后24 h以及1、3、6、12、24、36个月的VAS评分分别为7.6、2.3、2.0、1.2、1.5、1.4、2.5。因此，目前的结果显示，对于不可进行手术的软组织肉瘤患者而言，125I粒子植入是一种有效的姑息治疗选择。放射性粒子挽救性治疗复发软组织肉瘤是安全有效的。Li等[44]回顾性分析了18例术后或放疗后复发的软组织肉瘤患者，全部患者均接受125I粒子植入，以此作为挽救性治疗措施，中位随访时间为20个月，中位植入粒子数目为35枚，中位剂量为147.1 Gy；中位局部控制时间为41个月，1、2、3、4、5年局部控制率分别为 78.8%、78.8%、78.8%、26.3%、0；中位生存期为32个月，1、2、3、4、5年生存率分别为 76.6%、61.3%、39.4%、39.4%、39.4%。Yao等[45]回顾性分析了10例儿童复发或转移性软组织肿瘤应用125I粒子作为挽救性治疗的病历资料，其中位随访时间为27.5个月，中位植入粒子数目为34.5枚，中位剂量为170.3 Gy。所有患者的总缓解率为80%（8/10），其中，完全缓解率为20%（2/10），部分缓解率为60%（6/10）。1、2年的局部控制率分别为70.1%、62.3%，中位局部控制时间为70.6个月；1、2年的总生存率分别为68.6%、57.1%，中位生存时间为65.3个月。随访期间未观察到严重的神经及血管不良反应。Ren等[46]回顾性研究了110例成年软组织肉瘤患者的临床资料，他们在保肢手术后接受了永久性125I粒子植入治疗，患者的中位随访时间为43.7个月，局部控制率、无病生存率和总生存率分别为74%、54%和77%；严重的伤口并发症需进行二次手术的发生率为4.5%，神经损伤的发生率为1.8%。Fairweather等[47]将125I粒子固定于网格上治疗深部体腔软组织肿瘤取得了较满意的疗效，共治疗46例患者，其中位随访期为34.8个月，5年照射野内复发率、局部复发率、远处转移率分别26.2%、54.2%、54.1%；5年总生存率为47.2%，中位生存时间为44个月。但是研究团队指出该疗法并发症的发生率较高，48%（22/46）的患者出现了并发症，其中，24%（11/46）的患者发生了3～4级并发症，6例患者需要经皮介入，5例患者需进行再次手术治疗。因此，使用该治疗方式需要谨慎。

高剂量率后装机治疗在近些年越来越普遍，随着步进源技术的进步，高剂量率（high dose rate，HDR）近距离治疗的安全性及剂量分布均得到很大的改善。有研究报道了单独应用HDR的治疗效果[34,36,48-51]。Itami等[36]报道了25例患者共26处病灶接受HDR治疗，总剂量为36 Gy，共6次，患者的5年局部控制率为78%，其中，切缘阳性患者的局部控制率约为43.8%，切缘阴性或无手术史患者的局部控制率约为93%。所有的局部复发都在治疗体积之外。因此，如果患者切缘阳性，在应用HDR治疗的基础上联合外照射治疗存在获益可能。Koizumi等[50]报道了16处病变应用HDR治疗，剂量为40～50 Gy，共7～10次，每日2次，总疗程为4～7 d，局部控制率为50%。在8处未被控制的病灶中，63%是肉眼可见的阳性切缘。Nag等[51]回顾性分析了15例儿童应用HDR单纯治疗的临床资料，总剂量为36 Gy，共12次，局部控制率为80%，3～4级远期不良反应发生率为20%。大部分研究报道都是外照射联合HDR治疗的效果[34-35,37,49,52-54]。Sharma等[55]回顾性分析了52例无远处转移的软组织肿瘤患者，全部患者均接受了手术及术后辅助放疗，在围术期接受了HDR近距离治疗，总剂量为16 Gy，共4次，每日2次。中位随访期为46个月，无患者出现局部复发，12例患者出现远处转移，5年总生存率为67%，5年无病生存率为63%；3例患者（5.7%）发生了伤口并发症，5例患者（9.6%）发生了皮肤/皮下软组织纤维化[55]。Petera等[34]回顾性研究了45例软组织肿瘤患者，其中一部分患者接受单纯HDR治疗（30～45 Gy），另一部分患者接受HDR（15～30 Gy）联合外照射治疗（40～50 Gy），结果显示HDR联合外照射治疗的局部控制率优于单纯HDR治疗。San Mignel等[35]在应用外照射45 Gy的基础上，依据切缘情况对患者联合应用16 Gy或24 Gy的HDR，9年局部控制率为77.4%。切缘阳性患者的局部复发风险为切缘阴性患者的4.4倍；3～4级不良反应的发生率为30%，主要与伤口愈合有关。

目前，尚无随机对照研究比较HDR和LDR近距离治疗的疗效。Pohar等[56]发表了一项回顾性对照研究，共纳入37例患者，其中，27例患者接受了LDR治疗，17例患者接受了HDR治疗。平均外照射剂量约为50 Gy，LDR处方剂量为15 Gy，HDR平均剂量为13 Gy，共3～4次，每日2次。LDR的局部控制率为90%，HDR的局部控制率为94%。HDR组严重并发症（3～4级）的发生率为6%，低于LDR组的30%。Laskar等[41]回顾性研究了接受原发病灶广泛切除的儿童患者的临床资料，全部患者均接受了近距离治疗，但并未全部接受外照射治疗。单纯LDR组患者的局部控制率为77%，单纯HDR组患者的局部控制率为92%，两组比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。

近距离治疗能够在提高处方剂量的同时尽可能减少危及器官的受量，是一种安全有效的治疗方式，目前多应用于术中治疗、外照射治疗后局部推量、既往放疗后的复发挽救性治疗等[38-39,43-45]。对于初始治疗的患者，首选单纯外照射治疗、单纯近距离治疗还是两者联合治疗尚无大规模的临床试验支持；同时对于近距离治疗时机及剂量率的选择，也有待新的临床研究数据提供指导。

5 小结

软组织肉瘤是一组异质性间叶来源肿瘤，手术治疗是其一线治疗方式。但常常由于肿瘤位置、直径等原因，难以达到广泛切除。已有研究证实，保肢手术联合术后放疗与截肢手术生存率相当，手术联合术后放疗已经成为标准治疗方式。近距离治疗作为软组织肿瘤综合治疗的重要组成部分，其安全性和有效性已得到证实。近距离治疗也可作为复发性软组织肉瘤的挽救性治疗方式。目前关于近距离治疗与外照射治疗应该在何种情况下联合使用、HDR与LDR治疗的对比及联合应用仍缺乏相关研究。我们期待着近距离治疗在软组织肿瘤中的作用得到充分发挥。

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