促红细胞生成素联合应用铁剂和氨甲环酸对减少全膝关节置换术围术期失血效果的研究

雷一霆 黄强 曹国瑞 张少云 徐彬 裴福兴

促红细胞生成素联合应用铁剂和氨甲环酸对减少全膝关节置换术围术期失血效果的研究

雷一霆 黄强 曹国瑞 张少云 徐彬 裴福兴

目的 评价全膝关节置换术 ( total knee arthroplasty，TKA ) 在加速康复模式下，促红细胞生成素 ( erythropoietin，EPO ) 联合铁剂改善贫血与多次使用氨甲环酸 ( tranexamic acid，TXA ) 减少围术期失血的临床效果。方法 回顾分析 2014 年 5 月至 2017 年 1 月，行 TKA 手术患者 1540 例的临床资料，根据相关血液管理方案分为 3 组，A 组：单次静脉应用联合局部应用 TXA；B 组：在 A 组基础上联合应用 EPO 及铁剂；C 组：在 B 组基础上多次静脉应用 TXA。搜集并比较 3 组总失血量、术后血红蛋白下降最大值、输血率、住院时间以及血栓发生情况。结果 总失血量：( 636.95±285.03 ) ml，明显低于 A 组 ( 932.64±351.00 ) ml，B 组 ( 824.18±385.09 ) ml，(P＜0.001 )。术后血红蛋白下降最大值：C 组 ( 20.62±9.83 ) g / L，低于 A 组( 28.91±15.02 ) g / L，B 组 ( 25.37±14.11 ) g / L，(P＜0.001 )。输血率：A 组 2.96%，B 组 2.40%，C 组0.45%，三组比较呈下降趋势，但其差异无统计学意义 (P＝0.097 )。住院时间：C 组 ( 9.92±3.17 ) 天，低于A 组 ( 12.00±3.87 ) 天，B 组 ( 11.57±3.84 ) 天，差异有统计学意义 (P＜0.001 )。术后发生肌间静脉血栓：A 组 61 例，B 组 45 例，C 组 18 例，差异无统计学意义 (P＝0.956 )。术后发生深静脉血栓：A 组 11 例，B 组9 例，C 组 2 例，差异无统计学意义 (P＝0.801 )。整个住院及随访期间没有发生肺栓塞事件。结论 ( 1 ) 应用EPO 联合铁剂可有效降低 TKA 围手术期失血量，减少患者血红蛋白的丢失；( 2 ) 静脉多次应用 TXA，能有效减少围手术期失血，改善术后贫血状况，缩短住院时间，且不增加血栓并发症的风险。

关节成形术，置换，膝；氨甲环酸；输血；失血，手术；血液管理；加速康复外科

加速康复外科 ( enhanced recovery after surgery，ERAS ) 是采用有循证医学证据的围手术期优化处理措施，以减少或降低手术应激及术后并发症，加速患者康复过程，缩短住院时间，从而提高患者的就医体验和满意度[1]。

全膝关节置换术 ( total knee arthroplasty，TKA )作为治疗终末期膝关节疾病的重要手段，可以有效地缓解疼痛，重建功能，改善患者的生活质量[2]。然而由于手术创伤大，术中骨面及软组织创面渗血较多，以及软组织损伤和止血带应用导致的纤溶亢进，随之引起的大量失血可导致患者出现术后贫血[3]。不仅如此，拟行 TKA 治疗的患者多为中老年人，术前贫血发生率高[4]，而这不仅提高了术后贫血的发生率，还有可能进一步加重术后贫血的严重程度。而围术期贫血可增加术后感染发生风险，延长患者住院时间，导致术后死亡率增加，同时也会影响患者术后活动、功能康复以及生活质量[5-6]。因此，加强血液管理是提高 TKA 患者围术期安全及手术效果的重要策略之一，尽管输注异体血是治疗贫血的有效方法，但是面临着异体血资源短缺、费用高昂，同时存在过敏、溶血等输血反应以及传播疾病等风险[2]。2014 年 5 月以来，我院骨关节外科进行了 TKA 围术期血液管理，现报告如下。

临床资料

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2014 年 5 月至 2017 年 1 月，在我院行 TKA 者；( 2 ) 终末期膝关节疾病行初次单侧 TKA 者；( 3 ) 年龄 18～80 岁者。

2. 排除标准：( 1 ) 存在严重心、肺、肝、肾功能不全的患者；( 2 ) 存在凝血功能障碍者；( 3 ) 存在电解质紊乱和血容量异常者；( 4 ) 明确对氨甲环酸过敏者；( 5 ) 相关数据缺失者。

二、临床资料

本研究共纳入 1540 例，根据相关血液管理方案分为，A、B、C 3 组。A 组 776 例，B 组 541 例，C 组 223 例。搜集并比较 3 组总失血量、术后血红蛋白下降最大值、输血率、住院时间。3 组患者的年龄、性别、体重、身高、体质量指数 ( BMI ) 等一般资料差异无统计学意义 (P＞0.05 )，( 表1 )。

表1 各项指标三组患者的基线资料对比 (± s )Tab.1 Comparisons of baseline information among 3 groups (± s )

表1 各项指标三组患者的基线资料对比 (± s )Tab.1 Comparisons of baseline information among 3 groups (± s )

注：BMI：体质量指数，Hb：血红蛋白，HCT：红细胞压积Notice: BMI, body mass index; Hb, hemoglobin; Hct, hematocrit

项目 A 组 B 组 C 组 P 值例数 776 541 223 -年龄 ( 岁 ) 65.56± 8.83 66.27± 8.71 66.76± 7.99= 0.122性别 ( 男∶女 ) 304∶472 213∶328 87∶136 = 0.995体重 ( kg ) 62.92± 10.24 62.99± 10.98 63.36± 10.76= 0.862身高 ( cm ) 157.35± 6.87 157.72± 7.14 157.33± 7.03= 0.606 BMI 25.38± 3.55 25.27± 3.74 25.54± 3.65= 0.647术前 Hb ( g / L ) 130.25± 15.35 130.12± 13.56 131.36± 14.63= 0.538术前 HCT ( L / L ) 0.41± 0.04 0.41± 0.04 0.40± 0.04= 0.558血容量 ( ml ) 3655.87±457.613662.50±490.313717.84±561.41= 0.235

三、分组及处理措施

1. A 组 [ 氨甲环酸 ( tranexamic acid，TXA ) 静脉应用联合局部应用 ]：( 1 ) 静脉应用：切皮前 5 min应用 TXA 20 mg / kg；( 2 ) 局部应用：关节局部应用1 g：术中使用 1 g ( 100 ml ) TXA 湿纱布分别于髌下脂肪垫、股骨截骨面及胫骨截骨面局部浸润压迫止血。

2. B 组 [ TXA 静脉应用联合局部应用，加用促红细胞生成素 ( erythropoietin，EPO ) 联合铁剂 ]：( 1 ) TXA 应用方案：同 A 组；( 2 ) EPO 及铁剂应用方案：a. 贫血标准：术前查血男性：Hb＜130 g / L，女性 Hb＜120 g / L。b. EPO：首次剂量 4 万 IU / d，以后 1 万 IU / d，皮下注射，给药时间：术前 5～7 天至术后 3～5 天，连用 8～12 天。铁剂：Hb＜100 g，静脉滴注 200 mg / d；Hb≥100 g，口服铁剂300 mg / d，口服 7～14 天。

3. C 组 ( TXA 多次静脉应用联合局部应用，加用 EPO 联合铁剂 )：( 1 ) TXA 应用方案：a. 静脉应用：切皮前 5 min 应用 TXA 20 mg / kg，并于第 1 次给药后 3 h、6 h、9 h 及 12 h 追加 1 g TXA；b. 局部应用：关节局部应用 1 g：术中使用 1 g ( 100 ml )TXA 湿纱布分别于髌下脂肪垫、股骨截骨面及胫骨截骨面局部浸润压迫止血；EPO 及铁剂应用方案：同 B 组。

四、围期处理

1. 术前处理：纳入研究的所有患者，入院即被详细告知治疗过程及康复训练计划，调整饮食以高蛋白为主，根据手术进程及手术顺序个体化禁食禁饮，即术前 1 天正常进食，术前 6 h 进食适量淀粉类固体食物，术前 2 h 进食适量清饮料及碳水化合物营养液。

2. 术中处理：所有手术均在全身麻醉下完成，采用仰卧位，手术切口均选择标准髌旁内侧切口，假体采用骨水泥固定后稳定型人工膝关节假体 ( 强生，美国 )。其中 A 组和 B 组使用气囊止血带加压止血，压力设定为收缩压＋100 mm Hg ( 1 mm Hg＝0.13 kPa )，C 组不使用止血带。手术过程采用微创理念，先显露血管，电凝或结扎后切开，逐层分段切开，有限分离及充分止血，股骨髁和胫骨平台常规截骨，截骨块填塞封堵髓腔，止血纱覆盖截骨面抑制出血。术毕，置引流管后关闭切口。

3. 术后处理：麻醉清醒返回病房后监测生命体征。采用物理预防联合药物的方式预防深静脉血栓，术后指导患者行踝关节主动屈伸运动及股四头肌等长收缩训练，同时应用间歇充气加压装置，鼓励患者早期下床活动。所有患者均在术后 6 h 开始进行序贯抗凝治疗 ( 低分子肝素 0.2 ml，间隔 24 h 使用直至出院，出院后口服利伐沙班 10 mg，1 次 / 天，共使用 10 天 )。术后 48 h 内拔出引流管。

4. 出院标准：( 1 ) 无恶心呕吐以及食欲不振等症状；( 2 ) 无伤口渗液，伤口周围无红肿；( 3 ) 轻到中度疼痛；( 4 ) 能独立日常生活；( 5 ) 能自主活动( 完全负重，每日步行距离＞200 m )；膝关节活动度：屈曲＞100°，伸直＞-5°。

5. 血栓筛查：所有患者术前均行双下肢静脉超声筛查有无血栓，出院前常规行双下肢静脉超声检查。所有患者均于出院后 2 周门诊拆线，即时再次行双下肢静脉超声进行筛查。出院后 1 个月和 3 个月门诊复查，记录随访情况并进行评估。

五、观察指标

( 1 ) 一般人口学资料：年龄、性别、身高、体重，体质量指数 ( BMI )。( 2 ) 失血量、术后血红蛋白下降最大值及输血率；根据既往的研究，患者的血容量 ( the patient’s blood volume，PBV ) 是通过Nadler 方程来进行计算的。而失血量则是基于 Gross方程计算的[2]。术后血红蛋白下降最大值：与术前血红蛋白基础值相比，手术前后差值最大记录为术后血红蛋白下降最大值。对于血红蛋白值＜70 g / L的患者予输血治疗，＞70 g / L 而＜100 g / L 的患者根据精神状况，一般情况酌情输血，计算两组患者输血人数及输血率。( 3 ) 住院时间。( 4 ) 术后血栓并发症 ( DVT、肌间静脉血栓、PE ) 发生情况。

六、统计学处理

应用 SPSS 24.0 ( SPSS 公司 ) 统计软件完成统计学处理。对于计量资料采用单因素方差分析，组间比较采用 Scheffe 法；计数资料采用χ2检验或者Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、失血量

A 组为 ( 932.64±351.00 ) ml；B 组为 ( 824.18±385.09 ) ml；C 组为 ( 636.95±285.03 ) ml。3 组差异有统计学意义 (P＜0.001 )。C 组明显低于 A 组 (P＜0.001 ) 和 B 组 (P＜0.001 )，差异有统计学意义。B 组也低于 A 组 (P＜0.001 )，差异有统计学意义 ( 图1 )。

二、术后血红蛋白下降最大值

A 组为 ( 28.91±15.02 ) g / L；B 组为 ( 25.37±14.11 ) g / L；C 组为 ( 20.62±9.83 ) g / L。3 组差异有统计学意义 (P＜0.001 )。C 组明显低于 A 组 (P＜0.001 ) 和 B 组 (P＜0.001 )，差异有统计学意义。B 组也低于 A 组 (P＜0.001 )，差异有统计学意义 ( 图2 )。

三、输血率

A 组、B 组与 C 组输血者分别为 23 例、13 例和1 例，输血率分别为 2.96%、2.40% 和 0.45%，尽管 3 组比较呈下降趋势，但差异无统计学意义 (P＝0.097 )。

四、血栓发生率

术后发生肌间静脉血栓：A 组 61 例，B 组45 例，C 组 18 例，差异无统计学意义 (P＝0.956 )。术后发生深静脉血栓 A 组 11 例，B 组 9 例，C 组2 例，3 组比较差异无统计学意义 (P＝0.801 )。整个住院及随访期间没有发生肺栓塞事件。

五、住院时间

A 组 ( 12.00±3.87 ) 天；B 组为 ( 11.57±3.84 )天；C 组为 ( 9.92±3.17 ) 天。3 组差异有统计学意义(P＜0.001 )。C 组明显低于 A 组 (P＜0.001 ) 和 B 组(P＜0.001 )，差异有统计学意义。但 B 组和 A 组相比，差异无统计学意义 (P＝0.125 )。

图1 3 组患者术后失血量的比较Fig.1 Comparisons of postoperative blood loss among 3 groups

图2 3 组患者术后血红蛋白下降最大值的比较Fig.2 Comparisons of postoperative maximum drop of hemoglobin among 3 groups

讨 论

关节置换术患者围手术期贫血十分常见。Spahn等[7]报告：29 068 例的一个纳入 19 个项目的系统评价结果显示，术前贫血发生率为 24%，术后贫血发生率为 51%，术后血红蛋白平均下降 30 g / L，输血率更是高达 45%。异体输血是我国目前治疗骨科手术围术期贫血的主要手段，然而常常伴随免疫过敏反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、输血相关急性肺损伤、病毒感染、循环超负荷等风险，同时我国还面临着血液资源紧张的现实问题。因此，围手术期应采取怎样的措施来纠正贫血，从而有效地控制输血一直是困扰骨科医生的主要难题。

缺铁性贫血属于造血原料缺乏型贫血，是 TKA患者围术期贫血的最常见病因。故而对铁剂补充可以获得较好的临床反应，并使血红蛋白在短期内快速恢复[8-9]。EPO 作为一种能够促进红细胞生成激素样物质，其作用不受年龄、性别影响[10]。此外，EPO 还可以纠正术后炎性因子释放引起的炎症性贫血[11]。Lin 等[11]的研究，发现 EPO 联合铁剂可有效改善患者的术前与术后贫血状况、降低输血率，同时具有较好的安全性。

尽管 TXA 在 TKA 中已经得到了广泛的应用，但目前仍没有对理想的方案达成共识[3]。静脉应用TXA 的优势在于能够全面的抑制纤溶反应，而局部应用的优势在于可增加局部药物浓度，从而有效减少截骨面及软组织松解创面的短期渗血；课题组既往的研究结果表明，静脉联合局部应用 TXA 可有效减少失血及血红蛋白丢失，缓解膝关节术后肿胀及疼痛，缩短住院时间[12]。药代动力学研究显示 TXA在体内半衰期约为 3 h 左右[13]，而 Blanie 等[14]研究表明，纤溶亢进在关节置换术后大约 6 h 达到高峰，且一直持续 18 h 左右。这一结果提示单次应用 TXA是不足以完全抑制术后纤溶的。多次规律应用 TXA可使其在体内一直保持有效的血药浓度[15]。在此理论基础上，本课题组进行的前瞻性随机对照研究结果，显示 TKA 术前给药 1 次，此次给药后 3、6、9、12 h 多次静脉给药并联合术中局部应用 TXA 可以进一步减少围手术期失血[2-3]。

Xie 等[3]的随机对照研究结果显示：在不使用止血带的情况下，TKA 围手术期多次应用 TXA 可以有效减少失血以及血红蛋白的丢失，同时避免或减少止血带并发症，进一步降低术后疼痛，早期获得相对较好的股四头肌肌力，加速患者康复。因此，我科自 2016 年以来 ( C 组 )，就已经不再常规使用止血带了。

目前国内对于骨科患者围术期血液管理尚缺乏规范化、标准化的管理流程，因此，在已有可借鉴的理论及临床研究基础上，通过我院关节外科，试图探讨更加合理的围术期血液管理方案。

术后较高的血红蛋白水平对于患者的功能康复具有促进作用[16]，同时贫血是影响术后功能活动和正常行走的独立危险因素[5]。既往研究发现，患者出院时的血红蛋白水平与术后 2 个月的生活质量呈正相关[17]。本研究中，C 组不论是失血量还是血红蛋白下降最大值相比其它两组均有明显的降低，这将有助于术后早期的功能恢复，而尽早的康复锻炼将住院时间缩短了 2 天左右，提高患者的满意度，减轻患者经济方面的负担。

值得注意的是，EPO 和铁剂可以提高围术期血红蛋白水平，因此在一定程度上影响了术后失血量的计算。本研究中，B 组计算出来的总失血量相比 A 组是有一定的降低的，但两组的实际失血量应当是没有差异的。而在 B 组的基础上多次应用 TXA ( C 组 )，则可以进一步抑制纤溶，降低实际的失血量。

尽管 TXA 在膝关节置换术中广泛应用，其与术后血栓并发症的相关性仍旧没有得到很好的证实。目前已有大量文献提示 TKA 围术期应用 TXA 并不会增加血栓的发生风险[18-19]，既往的研究也探讨了多次应用 TXA 在 TKA 术中的安全性[2]，在本次单中心大样本连续病例观察性研究中并没有肺栓塞的发生，而肌间静脉血栓以及深静脉血栓事件在 3 组间比较差异均无统计学意义。这与本课题组之前的研究结果相一致，同时也能够给 TXA 的临床应用提供新的证据。

本研究的不足之处：( 1 ) 本研究为单中心回顾性研究，数据来源于电子病历系统，准确性难以验证；( 2 ) 观察时间仅限于患者住院期间，对患者出院后的情况缺乏必要的长期随访；( 3 ) 本研究第三阶段的纳入病例仅 223 例，因此多次应用 TXA 的有效性及安全性尚需要大样本的前瞻性随机对照研究来验证。

综上所述，基于快速康复外科理念，应用 EPO联合铁剂可有效降低 TKA 围手术期失血量，减少患者血红蛋白的丢失。与此同时，静脉多次应用 TXA可进一步减少围手术期失血，改善术后贫血状况，缩短住院时间，且不增加血栓并发症的风险。

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Clinical effects of erythropoietin combined with iron and tranexamic acid on perioperative blood loss in total knee arthroplasty

L
EI Yi-ting, HUANG Qiang, CAO Guo-rui, ZHANG Shao-yun, XU Bin, PEI Fu-xing. Department of Orthopaedics, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, 610041, China

PEI Fu-xing, Email: peifuxing@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate clinical effects of the use of erythropoietin ( EPO ) and iron, combined with multiple-dose perioperative tranexamic acid in an enhanced recovery after surgery ( ERAS ) program for primary total knee arthroplasty ( TKA ).MethodsA large, single-center, retrospective study was conducted in 1540 patients who underwent primary TKA from May 2014 to January 2017. Study samples were divided into 3 groups. Group A

a single dose of IV-TXA combined with topical application of TXA. Group B received erythropoietin and iron supplement on the basis of Group A. Group C received multiple-dose IV-TXA regimen on the basis of Group B.Total blood loss ( TBL ), maximum hemoglobin ( Hb ) drop, transfusion rate, length of hospital stay ( LOS ) and the incidence of thrombotic events were recorded and compared.ResultsThe TBL and maximum Hb drop in Group C( 636.95 ± 285.03 ) ml, ( 20.62 ± 9.83 ) g / L were significantly lower than those in Group B ( 824.18 ± 385.09 ) ml,( 25.37 ± 14.11 ) g / L and Group A ( 932.64 ± 351.00 ) ml, ( 28.91 ± 15.02 ) g / L (P＜ 0.001 ). The TBL and maximum Hb drop in Group B were also lower than those in Group A (P＜ 0.001 ). The transfusion rate were 2.96%, 2.40% and 0.45% in Groups A, B, and C, which showed a downward tendency, however, the differences were not statistically significant (P= 0.097 ). LOS in Group C ( 9.92 ± 3.17 ) days was shorter than Group B ( 11.57 ± 3.84 ) days and A ( 12.00 ± 3.87 ) days (P＜ 0.001 ). The intramuscular venous thrombosis frequencies were 61, 45 and 18 in Group A, B, and C, and the differences were not statistically significant (P= 0.956 ). Eleven patients in Group A, 9 in Group B, 2 in Group C developed deep venous thrombosis and the differences did not reach statistical significance(P= 0.801 ). Furthermore, no episodes of pulmonary embolism occurred in all cases.ConclusionsApplication of EPO and iron could effectively reduce TBL, diminish the maximum Hb drop in patients following ERAS primary TKA. The multiple-dose TXA regimen can further reduce the blood loss, ameliorate anemia and shorten LOS on the basis of EPO and iron therapy, without increasing the risk of thrombosis events.

Arthroplasty, replacement, knee; Tranexamic acid; Blood transfusion; Blood loss, surgical;Blood management; Enhanced recovery after surgery

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.12.004

R687.4, R619

2013 年度卫生行业科研专项项目 ( 201302007 )

610041 成都，四川大学华西医院骨科

裴福兴，Email: peifuxing@vip.163.com

2017-09-20 )

李贵存 )