节拍式化疗联合微波热疗对晚期卵巢癌患者血管生成的影响及疗效观察

包久铭

节拍式化疗联合微波热疗对晚期卵巢癌患者血管生成的影响及疗效观察

包久铭

目的研究节拍式化疗联合微波热疗对晚期卵巢癌患者血管生成的影响及临床疗效。方法选择卵巢癌患者63例，随机分为观察组和对照组，观察组患者接受节拍式化疗联合微波热疗，对照组患者接受标准化疗。分别于化疗前后测定患者外周血和腹腔积液中的VEGF蛋白浓度，评估对血管生成的影响。对比两组的近期疗效、生活质量改善情况及不良反应发生情况。结果化疗后，观察组的外周血和腹腔积液中VEGF浓度显著低于对照组(t=11.624，P=0.007 &t=21.470，P=0.002)；观察组总有效率为87.50%，显著高于对照组总有效率62.50%(t=4.585，P=0.032)；观察组总有效改善率为77.42%，显著高于对照组的总有效改善率48.39%(t=4.729，P=0.030)；观察组的不良反应发生情况显著少于对照组(P<0.05)。结论节拍式化疗联合微波热疗能显著抑制肿瘤新生血管的生成，显著改善患者的近期疗效及生活质量，且不良反应较少。

节拍式化疗；微波热疗；晚期卵巢癌；血管生成；疗效

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，但其引起的死亡率却居首位[1]，由于其病变隐匿，病理机制复杂，同时缺乏有效筛查手段等，约70%的患者确诊时以属于晚期，晚期卵巢癌存在严重的癌细胞转移及邻近组织浸润，导致晚期卵巢癌的治疗和预后极差，文献报道的其5年生存率仅为25%～30%[2]。目前，化疗仍然是治疗卵巢癌的主要手段，但是传统化疗具有不良反应大，易产生耐药性等缺点，临床应用受到限制[3]。因此，积极寻找有效且副作用小的化疗策略，对晚期卵巢癌的治疗意义重大。本文研究了节拍式化疗联合微波热疗对晚期卵巢癌的疗效，并探讨其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取于2014年1月至2016年3月期间我院收治的卵巢癌患者63例，所有患者均经病理检查确诊，符合FIGO 1986年临床病理分期标准Ⅲ或Ⅳ期，采用随机数表法将患者分为观察组和对照组。观察组患者32例，年龄25～68岁，平均年龄(40.25±8.36)岁；黏液性腺癌13例，浆液性腺癌11例，子宫内膜样癌5例，其他3例；Ⅲ期19例，Ⅳ期13例；高分化9例，中分化13例，低分化10例。对照组患者31例，年龄23～71岁，平均年龄(41.37±9.45)岁；黏液性腺癌11例，浆液性腺癌14例，子宫内膜样癌3例，其他3例；Ⅲ期17例，Ⅳ期14例；高分化7例，中分化15例，低分化9例。两组患者的一般临床资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有临床可比性。所有患者均完全知情并自愿参与本次研究，且签署知情同意书，本实验经过本院伦理委员会批准同意。

1.2 方法

对照组患者接受标准的卵巢癌化疗方案：紫杉醇+卡铂(TP)方案治疗：第1 d，紫杉醇135 mg/m2持续静脉滴注3 h；第1 d，静脉滴注卡铂AUC=5～6(与紫彬醇隔1 h后使用)；第15 d，紫杉醇腹腔输注135 mg/m2，每3周为1个疗程，共6个疗程。

观察组患者接受节拍式紫杉醇+卡铂(TP)联合微波热疗治疗，第1 d，紫杉醇80 mg/m2持续静脉滴注3 h；第1 d，静脉滴注卡铂AUC=2～3(与紫彬醇隔1 h后使用)；第15 d，紫杉醇腹腔输注80 mg/m2，每3个周为1个疗程，共6个疗程；在化疗期间，每周2次应用微波热疗仪进行微波热疗，温度42.5 ℃～43.5 ℃，45 min/次。

1.3 观察指标及疗效评价

血清和腹腔积液VEGF蛋白浓度测定：分别于化疗前后抽取空腹患者前臂静脉血3～4 ml于不加抗凝剂的试管中，抽取患者腹腔液5 ml，静置30 min，于3000 rpm条件下离心10 min，得血清，-20 ℃保存，待测。应用VEGF蛋白试剂盒(赛默飞公司)，测定VEGF蛋白浓度。

参照相关文献评价两组的近期疗效[4]：①完全缓解(CR)：肿瘤病灶完全消失，胸腹腔积液完全消退，且持续4周以上；②部分缓解(PR)：病灶缩小≥50%，胸腹腔积液减少≥50%，无新发病灶出现，且持续4周以上；③稳定(SD)：病灶缩小<50%，胸腹腔积液减少<50%，无新发病灶出现，且持续4周以上；④进展(PD)：出现新的病灶，或病灶增大≥25%，或胸腹腔积液增多>25%。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

生活质量改善：以卡氏评分(KPS)为标准，得分越高，表示生活质量越好。①显效：得分提高>20分；②有效：得分提高10～20分；③稳定：分数波动在10分以内；④无效：得分下降10分以上。总有效改善率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 安全性评价

根据WHO抗肿瘤药急性和亚急性不良反应分级标准进行判定，主要包括贫血、白细胞减少、血小板减少、恶心/呕吐、过敏、神经毒性、肝肾功能损害等，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组外周血和腹腔积液中VEGF浓度的对比

化疗前，两组外周血和腹腔积液中的VEGF浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组和对照组化疗前后外周血和腹腔积液中的VEGF浓度差异有统计学意义(P<0.05)；化疗后，观察组的外周血和腹腔积液中VEGF浓度与对照组相比，差异有统计学意义(t=11.624，P=0.007 &t=21.470，P=0.002)，观察组的VEGF浓度显著低于对照组，见表1。

表1 两组外周血和腹腔积液中VEGF浓度对比

2.2 两组患者近期疗效及生活质量改善对比

化疗后，观察组14例完全缓解(CR)，12例部分缓解(PR)，4例稳定(SD)，2例进展(PD)，总有效28例(87.50%)，对照组11例完全缓解(CR)，9例部分缓解(PR)，7例稳定(SD)，4例进展(PD)，总有效20例(62.50%)，两组总有效数相比，差异有统计学意义(t=4.585，P=0.032)，观察组显著多于对照组。

化疗后的生活质量评价结果显示，观察组显效12例，有效12例，稳定5例，无效3例，总有效改善24例(77.42%)，对照组显效8例，有效7例，稳定9例，无效7例，总有效改善15例(48.39%)，两组总有效改善数相比，差异有统计学意义(t=4.729，P=0.030)，观察组显著多于对照组，见表2。

表2 两组患者近期疗效及生活质量改善对比/例

2.3 两组不良反应发生情况对比

两组不良反应发生情况见表3，观察组患者只出现轻微贫血、白细胞减少、血小板减少及恶心/呕吐，观察组的不良反应发生情况显著少于对照组(P<0.05)。

3 讨论

血管生成在肿瘤的生长和转移中发挥了重要的作用。Harlozinska等[5]研究发现，肿瘤一方面通过新生血管从宿主获取营养，另一方面又通过血管转移肿瘤细胞。肿瘤血管的形成途径主要包括：周围血管出芽形成新血管，以及动员骨髓或血管内壁上的内皮祖细胞。但是与正常血管相比，新生的肿瘤血管结构紊乱、内径不一、扭曲、膨胀，并出现大量分支，血管内皮细胞形态异常、间距增大、基底膜不连续或缺损，从而引起肿瘤血流改变；同时，随着肿瘤组织的增长，外压血管和淋巴管，改变肿瘤微环境，反过来又促进血管内皮生长因子和血管抑制因子的分泌改变，增加肿瘤的侵袭性和转移性，如此形成恶性循环[6]。而内皮细胞的激活与否，与血管生长因子和血管抑制因子之间的动态平衡有关，当平衡趋向于血管生成时，新生血管开始形成。而代谢变化、机械压力、免疫炎症反应等引起的血管生成因子的改变，包括VEGF、纤维蛋白生长因子、血管抑素等，都有可能活化血管内皮细胞，促进新生血管的生成。其中VEGF是最强且特异性的血管内皮细胞生长因子[7]，广泛表达于成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及肿瘤细胞等多种细胞，但只有血管内皮细胞上分布其受体。目前研究已经证实，肿瘤细胞可以合成并分泌VEGF，与血管内皮细胞上的受体结合，促进肿瘤新生血管的生成。

表3 两组不良反应发生情况对比/例

节拍式化疗又称抗肿瘤血管生成治疗，最早是由Browder和Hanadan等提出[8-9]，是采用持续性、高频率、低剂量地给予常规化疗药物，通常剂量为1/3～1/10最大耐受剂量，从而实现持续抑制肿瘤生长，降低不良反应和耐药性[10]。多项临床前研究显示：节拍式化疗可以通过抑制肿瘤组织中活化的血管内皮细胞和骨髓来源的血管内皮祖细胞，抑制促肿瘤血管生长因子(如VEGF)，促进抗肿瘤血管生成因子及血管抑制素的生成，以及降低循环前体内皮细胞的数量和活力等，抑制肿瘤血管内皮细胞的生成，减少肿瘤微血管密度，减少肿瘤的氧气供应和营养支持，从而达到抗肿瘤的目的[11-12]。此外，Hamano等[13]研究发现，节拍式化疗可以抑制肿瘤血管内皮细胞增殖，诱导活化的内皮细胞凋亡，促进凝血酶敏感蛋白1(thrombospondin1,TSP1)的表达。TPS1是1种血管生成抑制因子，通过与血管内皮细胞上的分化抗原36受体结合，从而抑制血管内皮细胞的增殖，并促使其凋亡，或促进VEGF与其受体结合，间接抑制血管生成。节拍式化疗在晚期卵巢癌治疗中已取得一定成效，多项临床研究显示，奥拉帕尼节拍式化疗治疗后，患者的中位总生存期和疾病无进展生存期均显著延长，并且进展风险性显著降低[14-15]。此外，节拍式化疗联合抗血管治疗已逐步应用于卵巢癌的治疗，并取得一定成效[16-17]。微波热疗是通过微波的热效应使肿瘤或全身的温度上升至42.5 ℃～43.5 ℃范围，并维持一定时间(60～120 min)，从而达到杀灭肿瘤细胞的作用[18]。其杀灭肿瘤的机制主要有，直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、提高机体免疫功能等[19]。

化疗仍然是治疗卵巢癌的主要方法，在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常细胞也会产生杀伤作用，引起机体多种不良反应[20]，及肿瘤耐药性的产生，从而使临床应用受到一定的限制。而节拍式化疗具有不易产生耐药性、不良反应轻微、增强免疫功能等优势，其在卵巢癌治疗中的应用逐渐受到重视[21-23]。本文研究了节拍式化疗联合微波热疗对晚期卵巢癌患者血管生成及疗效，化疗后，观察组的外周血和腹腔积液中VEGF浓度显著低于对照组(t=11.624，P=0.007 &t=21.470，P=0.002)；观察组近期疗效评价结果显示，总有效(率)为28例(87.50%)，显著高于对照组总有效(率)20例(62.50%)(t=4.585，P=0.032)；化疗后的生活质量评价结果显示：观察组总有效改善(率)为24例(77.42%)显著高于对照组的总有效改善(率)15例(48.39%)(t=4.729，P=0.030)；观察组的不良反应发生情况显著少于对照组(P<0.05)。

综上所述，节拍式化疗联合微波热疗可以显著抑制晚期卵巢癌患者外周血和腹水中的VEGF浓度，显著改善患者的近期疗效和生活质量，且不良反应较少。

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TheEffectofRhythmicChemotherapyCombinedwithMicrowaveHyperthermiaonAngiogenesisandClinicalEfficacyinPatientswithAdvancedOvarianCancer

BAOJiuming.

NanpingPeoplesHospitalAffiliatedtoFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanping,353000

ObjectiveTo study the effect of rhythmic chemotherapy combined with microwave hyperthermia on angiogenesis and clinical efficacy in patients with advanced ovarian cancer.Methods63 patients with ovarian cancer were randomly divided into the observation group and the control group.Patients in the observation group

rhythmic chemotherapy combined with microwave hyperthermia,and patients in the control group received standard chemotherapy.The levels of VEGF protein in peripheral blood and ascites were measured before and after chemotherapy to evaluate the effect on angiogenesis.Compared the short-term efficacy,improvement of quality of life and the occurrence of adverse reactions of the 2 groups.ResultsThe levels of VEGF in peripheral blood and ascites of the observation group were significantly lower than those of the control group (t=11.624,P=0.007 &t=21.470,P=0.002).The total effective case (rate) was 28 (87.50%) of the observation group,and was significantly higher than that of the control group (20,62.50%) (t=4.585,P=0.032).The total effective improvement case (rate) of the observation group was 24 (77.42%),and was significantly higher than that of the control group (15,48.39%) (t=4.729,P=0.030).The incidence of adverse reactions of the observation group were significantly lower than those of the control group (P<0.05).ConclusionRhythmic chemotherapy combined with microwave hyperthermia can significantly inhibit tumor neovascularization,improve the patient's recent efficacy and life quality significantly with less adverse reactions.

Rhythmic chemotherapy;Microwave hyperthermia;Advanced ovarian cancer;Angiogenesis;Efficacy

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1882～1885)

353000 福建中医药大学附属南平市人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.11.042

R737.31

A

1001-5930(2017)11-1882-04

2017-04-24

2017-06-12)

(编辑：吴小红)