2-氨基-3-新戊基-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶氢溴酸盐的合成研究*

喻明军

(亳州学院)

0 引言

咪唑并吡啶类化合物在结构上具有和吲哚、氮杂吲哚的类似性，其在医药和农业工业上有着广泛的应用[1-3].咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物是咪唑并吡啶类化合物中重要的一种，具有良好的抗微生物和杀菌作用，部分咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物具有治疗癌症、糖尿病的作用[4-6].咪唑并[4,5-b]吡啶化合物的合成方法有2,3-二氨基吡啶与羧酸关环、二硫化碳或三光气关环[7-13]，2-氯-3-氨基吡啶与芳胺关环[14-16]等，该文以2,6-二氯-3-硝基吡啶为原料经取代、还原，然后和溴化氰关环生成目标产物，其合成路线如图1所示.

图1 2-氨基-3-新戊基-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶氢溴酸盐合成路线

1 实验部分

1.1 实验仪器与试剂

主要实验仪器：XPE205型电子天平，RE-2000旋转蒸发器，高效液相色谱仪(日本岛津，LC-20A)，液质联用(日本岛津，LCMS2010EV)，400 MHz核磁共振仪; 主要试剂：2,6-二氯-3-硝基吡啶(百灵威科技有限公司)，Pt/C(10%)(宇瑞(上海)化学有限公司)，溴化氰(湖北信康医药化工有限公司)，辛戊胺盐酸盐(自制)，溶剂为分析纯.

1.2 实验步骤

1.2.1 化合物Ⅰ的合成

在1 L的三口烧瓶中依次加入500 mL甲基叔丁基醚、2,6-二氯-3-硝基吡啶(38.6 g, 0.20 mol)和三乙胺(48.6 g，0.48 mol)，然后控制温度在15～20℃之间分批加入辛戊胺盐酸盐(34.6 g，0.28 mol).加入完毕后在此温度下搅拌18 h.反应完后加入320 mL的水，分层，然后将有机层浓缩干，粗品用异丙醇重结晶.干燥后得到40.1 g的化合物Ⅰ，纯度为99.1%，收率为82.3%.

1.2.2 化合物Ⅱ的合成

在100 mL的三口烧瓶中依次加入20 mL水、2.5g的Pt/C和次磷酸(0.50g,7.6mmol)，搅拌10 min后再加入乙酰丙酮氧钒(0.40 g,1.5 mmol).搅拌20 min后，将三口烧瓶中的物料转移到1L的高压釜中，然后将化合物Ⅰ(50.0 g, 205 mmol)和甲苯(500 mL)加入到高压釜中.将反应釜加热到70～80 ℃并控制氢气压力在50～55psi之间反应24 h.反应完毕后降温过滤，滤液浓缩至干得到43.2 g 的化合物Ⅱ，收率为98.5%.

1.2.3 化合物 Ⅲ的合成

在1 L的三口烧瓶中依次加入220mL的甲醇和化合物Ⅱ(43.2 g, 202 mmol)，然后降温到10～20 ℃.控制温度在10～20 ℃之间分批加入溴化氰(22.5 g，205 mmol)，并在此温度下反应24 h.反应完后，控制温度在10～20 ℃之间滴加440 mL的甲基叔丁基醚，滴加完毕后搅拌2～3 h后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤.干燥后得到41.8g的化合物Ⅲ，纯度为99.1%，收率为64.7%.，MS(m / z, % ) : [M+1 ,238.9].

1.2.4 辛戊胺盐酸盐的制备

在1L的三口烧瓶中加入新戊醛(103 g, 1.2 mol)，650 mL无水乙醇和50g无水硫酸镁，然后再加入苄胺(107 g, 1.0 mol)，控制温度在25～35 ℃搅拌18 h.反应完后过滤，滤液转移到高压釜，加入10.7 g的Pd/C，控制压力在50～60psi和温度在20～30 ℃下搅拌20 h.反应完后过滤，滤液浓缩到200 mL，控制温度在20～30 ℃下，滴加5 mol/L的氯化氢甲醇溶液(220mL)，然后在此温度下搅拌3 h后过滤.干燥得到99.5g的白色固体，收率为80.5%.

1.3 产物结构表征

图2为化合物Ⅲ的质谱图.MS(m / z, % ) : [M+1 ,238.9]，和游离态目标产物一致.

图2 C的MS谱图

图3 为化合物Ⅲ的1H-NMR谱图.1H NMR(DMSO)：8．954(S，2H)，7.777(d，1H)，7.357(d，1H), 3.926(S，2H)，0.960(S，9H).

图3 化合物Ⅲ的1H-NMR谱图

2 结果与讨论

2.1 化合物Ⅰ反应条件确定

2.1.1 反应温度对取代反应的影响

在2,6-二氯-3-硝基吡啶、辛戊胺盐酸盐和三乙胺的物质的量比为1∶1.4∶2.0，反应时间为18h时，收率和纯度见表1.

表1 反应温度对化合物Ⅰ的收率和纯度的影响

由表1可见，反应温度降低反应缓慢，原料反应不完，反应温度升高反应速度加快，但是当温度超过30 ℃时杂质明显增加，产品的纯度降低.从LCMS的结果上看是由2取代的产物生产造成了产品纯度降低.因此反应的理想温度是控制在15 ℃左右.

2.1.2 新戊酸盐酸的量对收率的影响

在2,6-二氯-3-硝基吡啶和三乙胺的物质的量比为1∶2.0，反应温度为15～20 ℃，反应时间为18h，收率见表2.

表2 辛戊胺盐酸盐的用量对化合物Ⅰ的收率的影响

由表2可以看出辛戊胺盐酸盐的用量在1.4mol/L时收率达到最大，再继续增加其用量，收率不再增加，甚至会有少许的降低.因此取代反应的条件确定为n(2,6-二氯-3-硝基吡啶)∶n(辛戊胺盐酸盐)∶n(三乙胺)=1∶1.4∶2.0，反应温度为15～20℃.

2.2 化合物Ⅱ反应条件的确定

2.2.1 压力对还原反应的影响

在Pt/C的用量为5.0%、反应温度为70～80 ℃，反应时间为24 h，考察了氢气压力对收率的影响，见表3.

表3 氢气压力对收率的影响

由表3可以看出，随着压力的增加收率不断提高，当压力达到50～60psi后再继续增加压力不会再提高收率，因而压力确定在50～60psi比较合适.

2.2.2 Pt/C的用量对收率的影响

在氢气压力在50～60psi、反应温度在70～80 ℃、反应时间为24 h，考察了Pt/C的用量对收率的影响，见表4.

表4 Pt/C的用量对收率的影响

由表4可以看出，Pt/C的用量太少原料反应不完，随着Pt/C的用量增加收率也随着增加，当Pt/C的用量达到5.0%的时候原料已经反应完毕，再继续增加Pt/C的用量收率不会再继续增加.因此Pt/C的用量为5.0%.

2.2.3 反应温度对收率的影响

在氢气压力在50～60Psi、Pt/C的用量为5.0%、反应时间为24h，考察了反应温度对收率的影响，见表5.

表5 反应温度对收率的影响

*注：18h原料已经反应完.

由表5可以看出，升高反应温度收率也增加，当反应温度达到70～80 ℃后收率达到最大，如果再继续增加反应温度，反应时间会缩短但是收率会有所降低.因此反应温度确定在70～80 ℃.

2.3 化合物Ⅲ反应条件的确定

2.3.1 反应溶剂对关环反应的影响

在溴化氰的用量在1.1 mol/L、反应温度在10～20 ℃、反应时间为24 h下，考察了反应溶剂对收率的影响，见表6.

表6 反应溶剂对收率的影响

由表6可以看出，甲醇作为溶剂收率最高，因而选择甲醇作为反应溶剂.

2.3.2 溴化氰的用量对关环反应的影响

在甲醇作为反应溶剂、反应温度在10～20 ℃、反应时间为24h下，考察了溴化氰的用量对收率的影响，见表7.

表7 溴化氰的用量对收率的影响

由表7可以看出，当溴化氰的用量达到1.0 mol/L后继续增加其用量，对收率不会有影响，因而n(Ⅱ)∶n(BrCN)=1.0∶1.0.

2.3.3 纯化条件的确定

在纯度为83.2%粗品5.0g，考察了重结晶溶剂及溶剂体积对重结晶收率和纯度的影响，结果见表8.

表8 溶剂对重结晶的收率和纯度的影响

由表8可以看出，甲醇/甲基叔丁基醚作为溶剂重结晶效果最好，增加甲基叔丁基醚的用量收率会增加同时产品纯度会随着降低，综合考虑收率和纯度，甲醇和甲基叔丁基醚的比例控制在1∶2比较合适.

3 结论

以2,6-二氯-3硝基吡啶为原料经取代、还原、环合步骤合成了2-氨基-3-新戊基-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶氢溴酸盐，纯度为99.1%，总收率为52.4%.