通过原子看清生命的细节

付冰冰

随着今年诺贝尔化学奖结果的尘埃落定，人们对生命科学的认知已经成功地从分子层面过渡到原子层面，对生命的本质又有了一个高分辨率的认知。

瑞典皇家科学院将2017年的诺贝尔化学奖授予雅克·杜邦内特、约阿希姆·弗兰克，以及理查德·亨德森，以表彰他们“在开发用于溶液中生物分子高分辨率结构测定的冷冻电镜技术方面的贡献”。

这是一种呈现生物分子三维立体图像的技术方法。使用冷冻电镜技术，研究人员能够将运动中的生物分子进行冷冻，并在原子层面上进行高分辨率成像。这项技术将生物化学带入了一个崭新时代。

“今年的诺贝尔化学奖颁布后大家都觉得实至名归。2010～2012年间，我曾在LMB工作，Richard是我们亦师亦友的朋友，他自己对拿不拿奖好像根本无所谓，倒是我们周围的人一心盼着他拿诺奖。许多诺贝尔奖得主获奖时都年纪很大早已退休了，但Richard在职期间就获了诺奖，我们听到这个消息后由衷的为他高兴。”剑桥大学神经科学博士古春婧对本刊记者表示。

LMB：何以成为诺贝尔奖的“工厂”

分子生物学实验室（Laboratory of Molecular Biology，LMB），是剑桥大学卡文迪许物理实验室延伸出来的生物实验室，如今是英国医学委员会（MRC，Medical research council）旗下最重要的生命科学研究所。

“LMB是世界科学史上少有的一个非常成功的研究机构，被称为诺贝尔奖的工厂。其成果包括DNA结构模型、蛋白质结构、基因测序等等，不光开创了分子生物学时代，而且推动了整个生命科学的发展。在LMB诞生的研究成果至今共有11项获得了诺贝尔奖，作为一个不折不扣的基础型科研的研究所，LMB基本上不做任何应用型科学研究。 ”

古春婧博士补充道：“这个实验室在科学环境和管理上很特殊。这是一个精英管理的典型。20世纪40年代起，它的研究经费就充足到不需要实验室内的研究人员考虑经费来源，每个实验室的科研带头人都不需要自己申请自己的科研经费，而是由整个研究所整体申请核心经费，这样所有研究人员可以把全部精力集中于科学研究。我在LMB工作的时候觉得这简直是一个科研天堂，因为基本不用考虑经费的事情，因为资金充足，所以做实验时事半功倍。”

基础科研重于一切：淡泊名利造就匠心精神

“剑桥大学能走出这么多诺贝尔奖获得者，并非偶然，这与体制是息息相关的。”

在古春婧博士看来，剑桥大学特别重视基础科研的研发工作，绝大多数科研经费都拨给基础科研。

“应用型的科研工作占比很小，也不是特别鼓励和推崇。我博士后以后到剑桥大学技术转化中心工作，专门负责剑桥大学商业转化实验室的知识产权工作。虽然每年我们都有很成功的商业转化案例，但是技术商业化在剑桥大学的整体学术圈里并不是主流方向，也不會大力提倡。”

古春婧博士认为，所有高新技术、应用型的成果都建立在基础科研上。基础研究有成果了，商业转化自然水到渠成，不能本末倒置。“我在 LMB工作的时候最大的感触是这些科学家们对研究非常纯粹，这种纯粹表现在基本上和名利不挂钩，很少有人利用自己的实验室做横向课题赚钱，做科研都有一种踏踏实实的匠心精神。”古春婧博士说。

跨界颁发诺贝尔化学奖：因开创性应用价值被认可

诺贝尔自然科学奖包括物理学奖、化学奖和生物学奖。据资料显示，自从1901年设立以来，百余年间，全世界范围内共有近400位科学家在上述学科有重要发现和发明，为人类作出了卓越贡献。

自1901年首次颁奖以来，诺贝尔化学奖被多次颁发给生物、生物化学、生物物理等领域，授予在这些领域对人类作出重大贡献的人。

这些成果在当时获奖时大多都是基础科研，在某项领域中起到开创性的作用，但当时并没有直接的应用价值。“诺贝尔委员会以更高的标准更长的时间去验证，到这些科学家获奖可能需要好几十年的时间。”古春婧博士强调。

随着时间的推移，这些成果被后来的科学家们进行进一步的研发工作，在这些研究的基础上，人们对生命科学有了更进一步的认知，对相关领域有着快速推进的作用。

冷冻电镜：解析疾病产生的导火索——膜蛋白

冷冻电镜之所以能获得诺贝尔奖是因为这项技术对生物化学有着不可估量的影响。蛋白质结构的解析对于了解蛋白功能和设计药物靶点起了决定性的作用。

古春婧博士向本刊记者解释道：“目前80%临床使用药物的靶点都集中在膜蛋白上。大多数药物通过与膜蛋白结合而起作用，有的药物活化膜蛋白，有的药物使膜蛋白失活。”

绝大多数疾病都是由于某一特定的膜蛋白不足引起的。“尽管膜蛋白的作用非常重要，但膜蛋白结构却非常难解析，原因是这些蛋白很难结晶，传统的X射线晶体学方法无法对膜蛋白进行解析。”古春婧博士说。

“电子显微镜技术问世于1931年，但只适用于无生命样品，因为电子显微镜需要在真空环境下工作，样本中的水分需要被蒸发，加上其发射出破坏性的电子束都会破坏样品中的生物分子。”古春婧博士补充道。

冷冻电镜发明前：显微镜“进化”之路

1975～1986年，约阿希姆·弗兰克发明出一种图像处理方法，利用电子显微镜可以将模糊的二维图像分析出来并以三维结构形式呈现出来，这种方法基于各个分散的全同颗粒（蛋白）的二维投影照片，经过对位平均分类，然后直接三维重构得到蛋白的三维结构，实现了无需结晶的蛋白质三维结构解析技术。

1982年，雅克·杜波内特让使用电子显微镜观测含水样本成为可能。他成功将水溶液环境迅速冷却转变为玻璃态，将周围的生物分子冻结，使生物分子能保持其天然结构状态，以便于显微镜观察。

1990年，理查德·亨德森在约阿希姆·弗兰克的算法上提出实现原子分辨率冷冻电镜技术的可行性，并成功的使用电子显微镜成功取得了蛋白质的三维结构原子级分辨率成像。

“到了2013年，电子显微镜的分辨率已经达到原子级别，给结构生物学领域带来了一场完美的风暴，许多重要大型复合体及膜蛋白的原子分辨率结构，都一个个被迅速解析，其中也包括施一公博士、杨茂君博士的成果。如今，研究人员很轻松就能获得生物分子的3D结构。这对设计药物靶点上有着前所未有的帮助。”古春婧博士说。

放下“刻板偏见”：重新认识科学家们的“科学”生活

剑桥大学至今共有98位科技学获得诺贝尔奖。当然，这些科研工作者并不是每天只有“两点一线”的生活状态，也有许多个人的兴趣爱好，有的还特别专业。

“我认识的教授中就有很优秀的小提琴手、作曲师等等。他们对自己的科研极度认真，有极高的热情。我在LMB做博士后的时候，从来都不是第一个来最后一个走的。”古春婧博士说：“如今在剑桥大学科研工作主力军很多都是80后，他们跟传统意义上刻板的科学家已经不再一样，生活可以很丰富精彩。”

收起实验器材，放下数据报告。科研之外的古春婧博士有着同样多彩的生活，繁忙工作之余，弹得一曲肖邦是她，画得一手好油画是她，做得一手好饭菜也是她。今年四月，古春婧博士历时一个月时间独自穿越澳洲6000公里的无人区，路况复杂多变，这其中甚至包含一段长达2000多公里的沙漠无人区。巾帼红颜绽放在异国异乡，达成了无数须眉心向往之却力所不及的人生经历。

科学研究本来就是对未知领域的探索，或许正是基于这份勇敢与无畏，一代又一代的科学家们，一次又一次将人类文明推向崭新的维度。