吉非替尼联合沙利度胺治疗晚期EGFR突变阳性肺腺癌患者的临床效果研究

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(西安市第四医院呼吸内科，陕西 西安 710004)

·临床医学·

吉非替尼联合沙利度胺治疗晚期EGFR突变阳性肺腺癌患者的临床效果研究

崔萌，霍晓颖，陈葆青

(西安市第四医院呼吸内科，陕西 西安 710004)

目的探讨吉非替尼联合沙利度胺治疗晚期表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阳性肺腺癌患者的临床效果。方法回顾性分析50例EGFR基因敏感突变晚期肺腺癌患者，其中应用吉非替尼单药治疗为对照组，联合应用吉非替尼和沙利度胺治疗为观察组，每组25例，比较两组患者的肿瘤治疗效果、生存情况以及毒副作用。结果与对照组比较，观察组的总体有效率显著增高(32.00%vs68.00%);疾病控制率显著增高(80.0%vs52.0%)。随访过程中，观察组的生存曲线较对照组明显抬高，且相关不良反应发生率显著降低。结论采用吉非替尼联合沙利度胺对EGFR基因敏感突变型肺腺癌患者治疗效果较好，不良反应降低。

吉非替尼； 沙利度胺； 肺腺癌； 表皮生长因子受体

随着分子生物学及基因学不断深入研究，目前分子靶向药物被广泛应用于临床肿瘤患者的治疗，目前研究证实[1-2]，其中以EGFR-TK1为代表的分子靶向药物能使得非小细胞肺癌患者的生存时间得到明显延长，近些年来我们的一项多中心研究表明[3]，不吸烟患者中给予吉非替尼联合沙利度胺治疗能够显著延长患者的生存时间，但在用药的同时难以避免存在耐药现象。而对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因敏感突变的肺腺癌患者的一线治疗究竟采取哪种方案对于患者更有利，目前尚无定论，本次研究中我们就吉非替尼联合沙利度胺治疗晚期EGFR突变阳性肺腺癌患者的临床效果作如下研究。

1 资料与方法

1.1一般资料选取我院于2010年1月～2012年1月间我院收治的晚期肺腺癌患者50例，其均存在EGFR基因敏感突变(19外显子缺失突变或21外显子点突变)。纳入标准：①肺部病理诊断结果均为腺癌，且EGFR突变阳性；②按国际肺癌研究学会公布的第7版肺癌TNM分期标准分为Ⅲ b或Ⅳ期；③体力状况(performance status，PS>评分0～2分，预计生存期>3个月。排除标准：①妊娠女性；②既往曾使用EGFR—TAI类药物治疗的患者；③合并精神障碍的患者。采用回顾性分析的方法,把入选病例分为观察组以及对照组，每组25例，观察组男17例，女8例，年龄40～86岁，平均58.3±2.9岁，体力状况评分：0～1分15例，2分10例。对照组男19例，女6例，年龄41～84岁，平均56.9±3.1岁，体力状况评分：0～1分14例，2分11例。两组患者的一般资料性别，年龄，体力状况比较无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组采用吉非替尼(250 mg/天)治疗，观察组采用吉非替尼(用法以及剂量同对照组)联合沙利度胺(常州制药有限公司)治疗，沙利度胺的用量为25 mg/天起，于睡前顿服，随后每天增加剂量25 mg，直至200 mg每日，两组均治疗至出现疾病进展或患者无法耐受药物不良反应为止，本研究通过我院伦理委员会审核，所有患者在治疗前均知情同意并签署同意书。2组患者的治疗均持续至患者出现疾病进展或出现无法耐受的不良反应或死亡。

1.3观察指标比较两组患者疗效，疗效评价分级为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展(PD)。疗效评价标准：①完全缓解(complete response，CR)：肺癌病灶完全消失，且维持时间>1个月；②部分缓解(panial response，PR)：肺癌病灶体积缩小>50%，且维持时间>1个月；③疾病稳定(stable disease，sD)：肺癌病灶缩小25%～50%；④疾病进展(progressive disease，PD)：肺癌病灶增大>25%或出现薪的病灶。以(CR+PR)计算出总体有效率，以(CR+PR+SD)计算出疾病控制率(DCR)，根据世界卫生组织关于抗癌药物的毒性反应评定标准评价两组患者的毒副作用，随访60个月，绘制两组生存曲线。

2 结 果

2.1两组实体肿瘤疗效比较观察组的总有效率为68.00%(17/25)，对照组为32.00%(8/25)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组的疾病控制率为80.00%(20/25)，对照组为52.00%(13/25)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组实体肿瘤的疗效比较(n，%)

与对照组相比，a:P<0.05

2.2两组生存曲线比较随访过程中，观察组的生存曲线较对照组明显抬高，观察组PFS为(28.21±1.32)个月，对照组PFS为(15.21±1.32)个月，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

2.3两组治疗后的不良反应情况比较两组患者的主要不良反应均为腹泻、皮疹、肝功能异常、消化道反应和凝血异常，但观察组相关不良反应发生率(12.00)低于对照组(32.00%)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

图1 两组生存曲线比较

组别n腹泻皮疹肝功能异常消化道反应凝血异常总不良反应率(%)观察组251(4.00)0(0.00)1(4.00)1(4.00)0(0.00)12.00a对照组251(4.00)3(12.00)3(12.00)0(0.00)1(4.00)32.00

与对照组相比，a:P<0.05

3 讨 论

近些年来，肺癌的发病率以及死亡率在全球范围内均不断升高，大部分患者在就诊时已处于晚期，失去了手术根治的机会[4]，其发病的高峰年龄为65～75岁，但是近些年来呈现着年轻化的趋势。目前随着分子靶向药物特别是EGFR-TKI的出现，为晚期肺腺癌的治疗开辟了一条新的路径，多项研究[5-6]证实了其对于肺腺癌患者治疗的有效率。

国内外对于肺腺癌的治疗药物做了大量研究，Cheng L等人[7]研究结果表明，抗血管内皮生长因子单抗与紫杉醇、卡铂联合应用，能够显著提高患者的客观缓解率，沙利度胺同样具有抑制新生血管形成的血管生成因子(如VEGF和成纤维细胞生长因子)，且价格实惠。Qiwx,等[8]研究结果表明，采用沙利度胺联合卡铂方案对Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者进行治疗，9例不可手术患者的平均肿瘤进展时间为118.2±6.9天，而其常见的毒副作用为腹泻、皮疹等。Miller[9]等人通过研究发现，对于EGFR基因突变的肺腺癌患者，应用卡铂联合沙利度胺治疗，从第1天开始口服沙利度胺，每晚200 mg，每周增加剂量100 mg，若患者尚可耐受，可以增加至1 000 mg/d，直至达到PD水平，结果显示，患者的中位进展时间为3.7月，主要的毒性为粒细胞减少，恶心、呕吐、乏力等。

目前靶向治疗多为单一用药，多种不同机制的靶向药物同时用药治疗研究较少，不同机制的靶向药物相对应于肿瘤不同生长通路，有效缓解了单药耐药的问题，也是目前临床研究的热点话题。而目前，国内应用吉非替尼联合沙利度胺治疗晚期治疗EGFR基因突变的肺腺癌患者的研究较少。本研究中采用了两种靶向药物联合治疗，观察组采用了吉非替尼联合沙利度胺进行靶向治疗。吉非替尼和沙利度胺虽均针对EGFR，但各有特点，首先，其结合不同的EGFR位点，吉非替尼结合ATP特定位点，抑制酪氨酸激酶活性，阻断了信号传导[10-12]，沙利度胺与EGFR胞外区互相作用，对EGFR与其配体的结合起到抑制作用，抑制细胞的生长并诱导其凋亡，有研究指出[13-15]，肿瘤组织的EGFR发生突变患者对吉非替尼敏感，而未发生突变的患者可能表现为治疗无效，但EGFR的基因突变却不影响沙利度胺的疗效。通过本次研究结果发现，观察组的疾病控制率明显优于对照组，这与既往的研究结果是相似，与传统治疗方法相比较，靶向治疗中患者能够接受最佳剂量。

本研究使用吉非替尼联合沙利度胺治疗晚期治疗EGFR突变型肺腺癌患者，结果显示观察组的总体有效率为68.00%(17/25)，对照组为32.00%(8/25)。观察组的疾病控制率为80.00%(20/25)，对照组为52.00%(13/25)。观察组PFS为28.21±1.32个月，对照组PFS为15.21±1.32个月,患者寿命显著延长。观察组相关不良反应发生率(12.00%)低于对照组(32.00%)。沙利度胺的毒副反应与其使用剂量有关，在本研究中观察组患者应用的沙利度胺最大剂量为200 mg/天，而其出现的副作用均为轻度或中度，未见肺栓塞及深静脉血栓形成，患者耐受性良好。

综上所述，针对EGFR基因敏感突变型肺腺癌的治疗，采用吉非替尼联合沙利度胺治疗效果较好，不良反应降低，值得进一步临床研究探讨。

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GefitinibcombinedwiththalidomideintreatmentofadvancedEGFRmutationpositiveclinicaleffectofpatientswithlungadenocarcinoma

CUI Meng,HUO Xiaoying,CHEN Boqing

(RespiratoryMedicine,Xi’anNo.4Hospital,Xi’an710004,Shannxi,China)

ObjectiveTo investigate the effect of gefitinib combined with thalidomide in the first-line treatment of advanced pulmonary adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor(EGFR)gene mutation.Methods50 cases of advanced pulmonary adenocarcinoma with EGFR mutation were analyzed,observation group (25 cases) was treated with gefitinib combined with thalidomide,and control group was treated with gefitinib (25 cases).The clinical efficacy,survival and toxicity were compared.ResultsCompared to control group,the total effective rate and the disease control rate in observation group was significantly higher (68%vs32%) and (80%vs52%).During the follow-up,the survival curve of the observation group was higher,but the rate of adverse reactions was lower.ConclusionGefitinib combined with thalidomide in the first-line treatment of advanced pulmonary adenocarcinoma with EGFR mutation can effectively improve the clinical symptoms,reduce the rate of adverse reactions.

gefitinib; thalidomide; lung adenocarcinoma; EGFR

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.05.017

2017-02-19；

2017-06-17

R781

A

秦旭平)