肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝细胞癌预后影响因素分析

廖玉波，赵 妍，胡鸿涛，郭晨阳，马俊丽，蒋 丽，黎海亮(郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院放射介入科，河南 郑州 450008)

肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝细胞癌预后影响因素分析

廖玉波，赵 妍，胡鸿涛，郭晨阳，马俊丽，蒋 丽，黎海亮*
(郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院放射介入科，河南 郑州 450008)

目的分析肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗原发性肝细胞癌(HCC)的预后影响因素。方法回顾性分析326例接受TACE治疗的HCC患者的资料。采用Kaplan-Meier法计算患者1、2、3年累积生存率，分别以Log-rank检验及Cox比例风险模型进行预后相关单因素及多因素分析。结果患者1、2、3 年累积生存率分别为73.90%、40.20%、22.20%，中位生存期21个月。单因素分析显示，甲胎蛋白(AFP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、肿瘤最大径、肿瘤数目、肝功能Child-Pugh分级、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期、门静脉癌栓、动静脉瘘、远处转移为影响HCC患者预后的相关因素(P均<0.05)。多因素分析显示，AFP、GGT、肿瘤最大径、肿瘤数目、BCLC分期、动静脉瘘为HCC患者预后的独立影响因素(P均<0.05)。结论影响TACE治疗HCC患者预后的独立因素包括AFP、GGT、肿瘤最大径、肿瘤数目、BCLC分期及动静脉瘘。

癌，肝细胞；化学栓塞，治疗性；预后

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)发病率在男性恶性肿瘤中居第2位、在女性恶性肿瘤中居第3位，我国每年新增肝癌患者约占全球一半以上[1]。肝切除术是HCC的根治性疗法，但临床多数患者合并肝硬化或确诊时已出现远处转移，无法接受根治性手术治疗[2]。肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)是目前非手术治疗HCC的首选疗法，可提高HCC患者的生存率、延长生存期[3]。本研究回顾性分析326例患者的资料，探讨TACE治疗HCC的预后因素及生存时间，以期为HCC的临床治疗方案选择和预后判断提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2012年1月—2014年12月于本院接受TACE治疗的326例HCC患者的资料，其中男267例，女59例，年龄23～87岁，平均(56.4±11.0)岁。患者均符合我国《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》诊断标准[4]。纳入标准：①无法接受肝切除手术；②肝功能Child-Pugh分级为A或B级；③美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0或1分；④术前1周完善相关影像学及实验室检查；⑤随访资料完整。排除标准：①TACE治疗前曾接受射频、微波、化疗及手术等其他治疗；②影像学或临床实验室检查资料不全；③合并其他恶性肿瘤；④存在心、肺、肾等重要脏器严重病变或意识障碍；⑤无法耐受及配合TACE治疗；⑥随访资料不完整。

1.2 TACE治疗 采用Siemens Zeego DSA系统为引导设备。通过Seldinger技术经皮穿刺股动脉，造影明确肿瘤供血动脉后，将微导管超选至肿瘤供血动脉，依据肿瘤部位、大小、患者肝功能情况，灌注阿霉素30～50 mg、顺铂30～90 mg、丝裂霉素4～10 mg，以10～20 ml超液化碘油混合栓塞，适量使用明胶海绵颗粒。术后观察病情变化及并发症情况，给予保肝、止血及对症治疗。

1.3 随访及疗效评估 TACE治疗后1个月内复查CT或MR平扫+动态增强扫描，如发现肿瘤残留，可再次行TACE治疗，每次治疗间隔4～6周，直至肝脏病灶完全被碘油沉积或患者无法耐受治疗为止。连续2个月复查无肿瘤复发，则改为每隔2～3个月复查1次。记录患者的生存期(自确诊HCC之日至死亡或随访截止)，随访截止时间为2017年2月。

末次TACE治疗后1个月，根据实体肿瘤疗效评价标准(mRECIST)[5]，进行疗效评价：完全缓解(complete response, CR)，靶病灶动脉期强化显影消失；部分缓解(partial response, PR)，所有靶病灶存活肿瘤同基线相比,最大径总和缩小≥30%；进展(progressive disease, PD)，靶病灶存活肿瘤最大径总和增加≥20%或出现新发病灶；稳定(stable disease, SD)：缩小未达PR或增加未达PD。以CR和PR为治疗有效。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0统计学分析软件，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算患者1、2、3年的累积生存率。以Log-rank检验进行预后因素分析，包括患者性别、年龄、TACE术前1周乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen， HBsAg)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase， GGT)、肿瘤部位、肿瘤数目、肿瘤最大径、TACE治疗次数、巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期、肝功能Child-Pugh分级、门静脉癌栓、动静脉瘘、远处转移、肝硬化、腹水、糖尿病；并以Cox比例风险模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存分析 326例HCC患者中，至随访结束共死亡267例(267/326，81.90%)、删失59例(59/326，18.10%)。患者生存时间1～59个月，中位生存时间为21个月(图1)。1、2、3年累积生存率分别为73.90%、40.20%、22.20%。

图1 TACE治疗HCC患者的生存曲线

2.2 疗效 每例患者接受1～9次TACE治疗，平均(4.9±1.8)次。326例中，CR共48例(48/326，14.72%)，PR共145例(145/326，44.48%；图2)，SD共97例(97/326，29.76%)，PD共36例(36/326，11.04%)，有效率为59.20%(193/326)。

2.3 单因素分析 术前AFP、GGT、肿瘤数目、肿瘤最大径、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分级、门静脉癌栓、动静脉瘘及远处转移均为影响HCC患者预后的相关因素(P均<0.05，表1)。

2.4 多因素分析 术前AFP、GGT、肿瘤数目、肿瘤最大径、BCLC分期、动静脉瘘为影响HCC患者预后的独立因素(P均<0.05，表2)。

2.5 并发症 TACE治疗后，278例患者出现不同程度肝区疼痛、恶心、发热等，经对症治疗后均好转；1例患者出现肝性脑病，给予降酶治疗、静脉输注精氨酸后好转。326例患者均未出现其他严重并发症，无治疗相关性死亡。

3 讨论

近年来，作为非手术治疗HCC的首选疗法，TACE的疗效已获得广泛认可[6]。目前TACE治疗HCC的预后影响因素较多，且结论尚未达成一致。本研究对TACE治疗HCC的预后影响因素进行分析，以期为准确评估病情、判断预后从而延长患者生存期提供有价值的参考依据。本研究通过单因素及多因素分析，发现TACE术前AFP、GGT、肿瘤数目、肿瘤最大径、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分级、门静脉癌栓、动静脉瘘及远处转移均为HCC预后影响因素(P均<0.05)，且其中AFP、GGT、肿瘤数目、肿瘤最大径、BCLC分期、动静脉瘘为影响HCC患者预后的独立因素(P均<0.05)。

作为HCC的特异性标志物，AFP已被临床广泛应用于HCC的筛查与早期诊断。当肝细胞癌变时，相关基因被激活，HCC患者血清中AFP水平升高。AFP具备促进肝癌细胞增殖和抗凋亡诱导的生物学活性，其在HCC病情发展过程中具有关键作用，与患者预后密切相关[7-8]。本研究结果显示，TACE治疗后不同AFP水平的HCC患者预后差异有统计学意义(χ2=10.705，P=0.001)，提示AFP水平对HCC早期诊断及预后评估具有重要意义。

既往研究[9]表明，肿瘤大小和数目是影响HCC患者预后的独立因素。肿瘤大小可反映肿瘤生长的速度，HCC病灶越大，肝脏组织代偿功能越差，TACE治疗时常规剂量越难以完全栓塞肿瘤，因此患者的总体生存率及治疗率均较低[10]。也有学者[11]认为，肝脏肿瘤体积较大且有完整假包膜形成时，由于病灶局限，预后相对较好。本研究结果显示，肿瘤最大径≤5 cm与>5 cm的HCC患者预后差异有统计学意义(P<0.001)，肿瘤越小患者的预后越好，其术后生存时间越长。

表1 TACE治疗HCC患者预后单因素分析

图2 患者男，48岁，原发性HCC A.TACE治疗前增强CT示肝右叶可见约2.9 cm×2.4 cm肿瘤，边界清晰； B.TACE治疗后1个月复查CT示碘油沉积致密，病灶大小约2.1 cm×1.9 cm，较前缩小

表2 TACE治疗HCC患者预后多因素回归分析

肝脏肿瘤数目的增多可增大其侵及血管及复发转移的风险。本研究中，单发与多发肿瘤患者的中位生存期分别为22个月和20个月，且二者预后的差异有统计学意义(P=0.028)，提示肿瘤数目是HCC预后的重要因素，单发肿瘤患者TACE治疗预后较好。

BCLC分期是目前临床广泛应用的肝癌分期系统，其根据患者的一般情况、肝功能Child-Pugh分级及肿瘤特性进行分类，有助于较为准确地评估病情，从而进一步制定合理的治疗方案。在BCLC分期系统中，依据肿瘤分期标准提供不同的治疗方案：对肝功能较好的早期HCC患者首选根治性肝切除术，而对中晚期HCC患者则推荐TACE治疗。有研究[12]发现，BCLC分期越晚，患者生存率越低。本研究中，BCLC分期为A、B、C期的患者中位生存时间分别为52、23、17个月，提示BCLC分期越高，预后越差。

GGT主要由肝脏产生，是临床常用的血清标志物之一。有研究[13]认为血清GGT水平与肝功能Child-Pugh分级、肝硬化、肿瘤大小和ALT水平密切相关。Zhang等[14]研究表明，GGT水平是影响HCC患者生存的独立预后因素。本研究结果显示，GGT≤50 U/L与GGT>50 U/L的患者中位生存期分别为32个月和19个月，提示GGT水平是影响HCC患者预后的独立因素，即TACE术前GGT水平越低，预后越好。

有研究[15]表明，肝动静脉瘘在HCC患者中的发生率为28.8%～63.2%。动静脉瘘可影响肝功能，加重门静脉高压，引发上消化道大出血、大量腹腔积液及肝性脑病等。HCC合并动静脉瘘曾被认为是TACE治疗的禁忌证。近年来，随着血管介入治疗水平的进步，TACE治疗HCC合并肝动静脉瘘已成为临床一线治疗方案[16]。本研究结果显示，有、无动静脉瘘的患者中位生存期分别为15个月和22个月，动静脉瘘是HCC患者预后的独立影响因素。

既往研究[17]结果显示，肝功能Child-Pugh分级、门静脉癌栓和远处转移是影响HCC患者预后的独立因素。门静脉癌栓形成时，极易引发肝内扩散及远处转移；且癌栓阻塞门静脉可导致门静脉高压，严重损害肝功能。门脉癌栓越多、肝功能分级越差，术后患者预后越差、生存时间越短。本研究中，虽然单因素分析显示肝功能Child-Pugh分级、门静脉癌栓和远处转移与HCC患者的预后相关，但多因素分析表明其并非影响预后的独立因素。本研究结果与既往研究[17]结果有所不同，原因可能为：①入组标准存在差异；②TACE治疗过程中的操作方法与技术存在差异；③各因素之间存在交互作用。

总之，TACE治疗HCC可有效延长患者的生存期。AFP、GGT、肿瘤数目、肿瘤最大径、BCLC分期及动静脉瘘是影响TACE治疗HCC患者预后的独立因素。本研究为非随机性及回顾性研究，结果尚需今后大量前瞻性、随机对照试验进一步证实。

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Prognosticfactorsoftranscatheterarterialchemoembolizationforprimaryhepatocellularcarcinoma

LIAOYubo,ZHAOYan,HUHongtao,GUOChenyang,MAJunli,JANGLi,LIHailiang*
(DepartmentofInterventionalRadiology,AffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,HenanCancerHospital,Zhengzhou450008,China)

ObjectiveTo investigate the prognostic factors of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in the treatment of primary hepatocellular carcinoma (HCC).MethodsA retrospective analysis was performed on 326 HCC patients treated with TACE.Kaplan-Meiermethod was used to calculate the 1-year, 2-year and 3-year cumulative survival rates.Log-ranktest andCoxproportional hazards model were used to analyze univariate and multivariate prognostic factors， respectively.ResultsThe 1-year, 2- year and 3-year cumulative survival rate of HCC patient was 73.90%, 40.20% and 22.20%, respectively. The median survival time was 21 months. Univariate analysis showed that the alpha-fetoprotein (AFP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), tumor size, tumor number, Child-Pugh grade, Barcelona clinic liver cancer (BCLC) stage, portal vein thrombosis, arteriovenous fistula and distant metastasis were factors affecting the prognosis of HCC patient (allP<0.05). MultivariateCOXregression analysis showed that AFP, GGT, tumor size, tumor number, BCLC stage, arteriovenous fistula were the independent prognostic factors of HCC patients (allP<0.05).ConclusionAFP, GGT, tumor size, tumor number, BCLC stage and arteriovenous fistula are independent prognostic factors of HCC patients treated with TACE.

Carcinoma, hepatocellular； Chemoembolization, therapeutic； Prognosis

2017年河南省医学科技攻关项目(201701032)。

廖玉波(1993—)，女，河南驻马店人，在读硕士。研究方向：影像诊断。E-mail: liaoyb199306@163.com

黎海亮，郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院放射介入科，450008。E-mail: cjr.lihailiang@ vip.163.com

2017-04-27

2017-09-13

10.13929/j.1672-8475.201704027

R735.7; R816

A

1672-8475(2017)12-0729-05