QT间期延长评估的新方法

刘国才 李洁 巨立中 马玉贤 姬秋和

QT间期延长评估的新方法

刘国才 李洁 巨立中 马玉贤 姬秋和

目的提出一个评估QT间期延长的新方法，并验证其有效性。方法纳入1 634名健康受试者，根据心率对其心电图数据进行分组。计算不同心率所对应QT间期的97.5%分位数，并将这些QT分位数针对心率进行多项式拟合，得到用以评估QT间期延长的诺模图风险线。再利用新QT诺模图、Chan诺模图以及Bazett公式(QTc=440 ms)，分别诊断先天性长QT间期综合征(long QT syndrome，LQTS)和药物诱导的尖端扭转型室速(torsade de pointes，TdP)，以比较它们的诊断效能。结果用新QT诺模图诊断先天性LQTS的灵敏度和特异度分别为95.7%和97.5%，用Chan诺模图诊断时分别为74.1%和99.2%，而用Bazett公式诊断时分别为98.6%和90.5%。用新QT诺模图诊断药物诱导的TdP的灵敏度和特异度分别为95.8%和97.1%，用Chan诺模图诊断时分别为90.2%和99.3%，而用Bazett公式诊断时分别为97.2% 和86.8%。结论新QT诺模图是一个简单易用的临床风险评估工具，相对其他方法而言能更准确地预测先天性LQTS和药物诱导的TdP的风险。

QT间期;心率;心室复极化;诺模图

心率(heart rate，HR)对于QT间期有着巨大的影响。一般来说，心率越快，QT间期越短；反之，心率越慢，QT间期越长。由于QT间期随心率变化，因此我们很难比较不同心率下测得的QT间期[1]。为了进行这样的比较，研究人员按心率校正QT间期，提出了“校正QT间期”(corrected QT interval，QTc)的概念，以及多种校正公式。其中，Bazett公式在当今临床实践、研究和教育中应用得最为广泛。然而，运用Bazett公式和其他常用的QT心率校正公式并不能完全消除心率的影响——当心率较快或较慢时，这些公式对QT间期的校正变得很不准确[2]。另外，这些公式对于所有人群都应用相同的校正因子，而QT/HR关系却显然存在较大的个体差异[3-4]，并不存在一个可以描述所有人QT-HR关系的通用校正因子。

为了解决传统QT间期校正公式存在的问题，Chan在2007年提出了一个可用于评估QT间期延长的诺模图(nomogram)(又称算图，是一种常用的计算图表，把复杂的数学公式转换成图上的直线或曲线，使用时只需在图上一比，便可以迅速读出欲求的未知数)。Chan等[5]在QT-HR的二维图上定义了一条代表QT延长的风险线，落在线以上区域的QT间期被认为是延长的。该诺模图提供了一种评估QT间期的新方法，既不需要一个通用的校正因子，也不需要每位患者的基线心电图数据。尽管后续研究证实了Chan诺模图对药物诱导的TdP诊断的有效性，但它的实际应用效果却并不理想，主要体现为灵敏度较低。

受到Chan等[5]工作的启发，我们基于中国健康受试者提出了一个新的QT诺模图。希望该方法可以扩展应用于亚洲人群和先天性长QT间期综合征(long QT syndrome，LQTS)、药物诱导的尖端扭转型室速(torsade de pointes，TdP)等涉及QT间期延长的患病群体中。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

用于建立新QT诺模图的受试者来自2007—2008年中国糖尿病和代谢紊乱研究(China National Diabetes and Metabolic Disorders Study)。此研究是从 2007年6月至2008年5月进行的中国横断面糖尿病和代谢紊乱研究，采用多阶段、分层抽样法，在普通人群中选择了具有全国代表性、年龄≥20岁者的样本；采取多中心、整群抽样的方法进行抽样调查。本研究只用到了中国糖尿病和代谢紊乱研究在陕西省所招募人群的相关数据。在陕西省，总共有3 250名受试者纳入该项研究，排除127名基本信息缺失者、191名心电图数据缺失者和145名患有心脏疾病或正在服用心脏毒性药物的受试者后，共剩下2 787名受试者；由于内分泌代谢性疾病，如糖尿病、高血脂、甲状腺疾病对QT间期也有显著影响，故进一步排除存在这些疾病的1 153名受试者；最后，本研究共纳入1 634名健康受试者(图1)。

1.2 建立新QT诺模图

首先，按心率对研究对象的QT间期进行分组；然后，用Bootstrap方法计算每组QT的97.5%分位数。计算过程可简述如下：① 对某组有放回地抽取一个样本，计算其97.5%分位数；② 重复上述过程5 000次，则得到5 000个97.5%分位数；③ 计算这5 000个数的平均数，即该心率下QT间期的97.5%分位数；④ 对每组重复上面的过程，即可获得每一心率所对应QT间期的97.5%分位数。将QT的97.5%分位数及其相应心率画在二维图上，然后用多项式进行拟合，拟合所得曲线即可用作判断QT间期延长的风险线(诺模线)。

1.3 新QT诺模图有效性验证

新QT诺模图的有效性验证在两个患者群体中展开——先天性LQTS和药物诱导的TdP。这两个人群的数据均来自系统回顾，而各自的对照组来自无相关疾病的正常受试者。我们以“long QT syndrome”和“TdP”为关键词，限定文献语言为英语，限定文献类型为病例报道，系统地搜集了PubMed和Embase数据库分别自1966年、1980年以来，均截至2016年8月的文献。纳入标准为明确诊断的先天性LQTS或药物诱导的TdP；排除标准为诊断不明确、QT/HR数据无法获得的病例。

由两名研究人员独立阅读检索所获得的文献，确定是否入组(遇到分歧时协商解决)；二人独立地把符合入组条件的文献资料摘录到标准的临床报告表格里，最终导入统计软件SPSS 16.0进行分析。在验证新QT诺模图的诊断效能时，先将先天性LQTS或药物诱导的TdP病例及其相应对照组的QT-HR画在诺模图上，观察QT-HR的分布。为了比较我们提出的新QT诺模图与Chan诺模图以及Bazett公式(QTc=440 ms)的诊断效能，把Chan诺模线和Bazett公式的界值线也画在图上。计算每种方法诊断先天性LQTS或药物诱导的TdP的灵敏度(95%置信区间)和特异度(95%置信区间)、Kappa值和Youden指数。

1.4 统计分析

利用SPSS 16.0、R 3.0.3和GraphPad软件进行统计分析。连续性变量表示成中位数(全距)，分类变量表示为n(%)。

2 结果

2.1 新QT诺模图的建立

本研究共纳入1 634名受试者，中位年龄为39岁(20～64岁)，其中男性798名(48.8%)。这些受试者均身体健康，没有人患心脏疾病(包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、先天性心脏病、肺源性心脏病、心肌病、心肌炎、起搏器植入术后、各种心律失常等)，也没有人正在服用具有心脏毒性或对心脏有影响的药物(包括洋地黄类、β受体阻滞剂、奎尼丁、普鲁卡因、维拉帕米、胺碘酮、苯妥英钠等)。表1列出了研究对象的基本特征。所有研究对象的QRS时限均正常;心率最低值为43次/min，最高值为121次/min，仔细排查后未发现受试者合并其他疾病，考虑为正常生理变异，判定为健康受试者，因此也将这部分受试者纳入研究。利用Bootstrap方法[6]计算不同心率所对应QT的97.5%分位数，并将这些值针对心率进行多项式拟合(图2)，所得拟合曲线就是可用来判断QT间期延长的风险线(诺模线)。评估QT间期是否延长时，可以将QT-HR数据点画在诺模图上；如果该点落在风险线以上(含风险线)的区域，则认为该QT间期延长，否则就认为不延长。

表1 研究对象的基本特征

数据点为Bootstrap方法计算的各心率对应的QT间期97.5%分位数。图中曲线为多项式拟合的风险线(QT = 231+9.89×HR-0.14×HR2+5.02×10-4×HR3)。将患者的QT-HR数据点画在该图上，如果点落在风险线以上区域，则认为其QT间期延长

2.2 在先天性长QT间期综合征人群中验证QT诺模图

通过文献回顾，共检索到976篇文献；经过初步筛选后，共获得236篇全文；最终有139例先天性LQTS患者被纳入分析，中位年龄28岁(4～85岁)，男性35名(25.2%)。对照组共收集242名患者，中位年龄30.1岁(7～80岁)，其中男性60名(24.8%)。

图3显示了先天性LQTS病例组和对照组QT-HR的分布情况及几条风险线的诊断效果。从直观上来看，病例组绝大部分的QT都落在诺模线以上，提示诺模图的灵敏度较高；而对照组绝大部分的QT都落在诺模线以下，提示诺模图的特异度较高。表2显示了几种方法对于先天性LQTS的诊断效果。新QT诺模图的灵敏度和特异度分别为95.7%和97.5%。虽然新QT诺模图的灵敏度没有Bazett公式(QTc=440 ms)高，特异度没有Chan诺模图高，但它的Youden指数(0.932)最高，提示其综合准确度最高；Kappa值(0.932)最高，提示其诊断结果与实际情况最接近。这表明与其他方法相比，我们提出的新QT诺模图诊断先天性LQTS的准确度更高。

表2 不同方法诊断先天性长QT间期综合征的效度

图3 不同方法诊断先天性长QT间期综合征效果

2.3 在药物诱导的尖端扭转型室速人群中验证QT诺模图

通过文献回顾，共检索到577篇文献；经过初步筛选后，共获得了195篇全文；最终143例药物诱导的TdP患者被纳入分析，其中位年龄53.7岁(6～92岁)，男性47名(32.9%)。对照组共收集了272名患者，中位年龄51.3岁(10～83岁)，其中男性93名(34.2%)。

图4显示了药物诱导的TdP病例组和对照组QT-HR的分布情况及几条风险线的直观诊断效果。从直观上来看，病例组绝大部分的QT都落在诺模线以上，提示诺模图具有较高的灵敏度；对照组绝大部分的QT都落在诺模线以下，提示诺模图具有较高的特异度。表3显示了几种方法对于药物诱导的TdP的诊断效果。新QT诺模图的灵敏度和特异度分别为95.8%和97.1%。尽管新QT诺模图的灵敏度不如Bazett公式(QTc=440 ms)高，特异度不如Chan诺模图高，但它的Youden指数(0.929)最高，提示该方法的综合准确度最高；Kappa值(0.926)最高，提示其诊断结果与实际情况最为接近。这表明与其他方法相比，我们提出的新QT诺模图诊断药物诱导的TdP的准确度更高。

表3 不同方法诊断药物诱导的尖端扭转型室速的效度

3 讨论

3.1 QT间期和QT间期延长

QT间期即心电图上QRS波起始到T波结束的时间，是心室收缩期的电活动(包括心室除极和复极)在心电图上的表现。在临床上QT间期常用来诊断短/长QT间期综合征、评估疾病或药物对心室除极的影响[7]。QT间期延长与多种心血管危险因素相关，包括高胰岛素血症、高血糖和代谢综合征[8]。在Strong Heart Study中，QT间期是全因死亡率的强预测因素，QT间期每延长24 ms，相应的死亡风险提高35%[9]。还有研究显示全因死亡率和心源性死亡率都与QT间期延长显著相关[10-13]。

图4 不同方法诊断药物诱导的尖端扭转型室速的效果

QT间期在很大程度上受到心率的影响。当心率增快时，QT间期缩短；反之，当心率减慢时，QT间期延长。要想判断QT间期是否延长，必须考虑心率的影响，因为即便是细微的心率变化，也可能湮没疾病或药物本身对QT间期的影响。心率从60 次/min加快到160 次/min，QT间期相应地会缩短25%～40%[1]。心率对QT间期的影响比其他因素都大得多。当比较不同个体或同一个体不同时刻的QT间期时，必须剔除掉心率的影响。

3.2 传统QT心率校正公式的缺陷

为了剔除心率对QT间期的影响，比较不同心率下的QT间期，研究人员在20世纪就提出了“校正QT间期”(corrected QT interval，QTc)的概念，并致力于寻找一种可以广泛使用的QT校正公式。先后有很多这样的公式被提出来，包括目前应用最广的Bazett公式及Fridericia公式、Framingham公式和Hodges公式。这些公式直到最近都一直在使用着，但是它们的有效性受到了质疑[14-15]。传统QT心率校正公式的缺陷主要有如下两方面。

3.2.1 无法完全消除心率对QT间期的影响 QT的心率校正公式的首要目的是消除心率对QT间期的影响，然而不幸的是，许多所谓的QT校正公式都无法真正做到，表现最差的正是最常用的Bazett公式。经Bazett公式校正所得的QTc与心率呈显著的正相关关系(r=0.32)，因此在心率较快时，Bazett公式会过度校正QT间期，人为地导致QTc延长；而心率较慢时，Bazett公式对QT的校正又显不足[2]。Fridericia公式和Hodges公式的表现比Bazett公式略好，但在心率快时仍会过度校正QT[16]。

3.2.2 QT间期和心率的关系并不固定 这些校正公式假设QT间期和心率之间的关系是可以用一个通用的公式来描述的，但事实显然并非如此。许多疾病和药物(如β受体阻滞剂)都可以影响QT间期和心率的关系[17]。在不同受试者(无论健康人或患者)之间，任一固定心率下的QT都存在变异，QT-HR的关系也存在着变异[3, 18]。在疾病状态下或用药的情况下，静息心电图QT间期可能延长、缩短或不变;QT/HR值可能增大、减小,也可能不变，取决于具体的疾病或药物。因此，没有一个固定不变的公式能用来准确预测个体间的QT-HR关系。

3.3 建立QT-HR关系的新思路

为了解决传统QT间期校正公式应用中存在的问题，我们运用了一种不同的思路来建立QT-HR的关系，即放弃寻找描述QT-HR关系的通用公式，而是直接把QT-HR数据点画在二维图上，利用该图判断QT间期是否延长。这就是我们提出的新QT诺模图。该方法的优势是在二维图上定义了正常情况下QT和HR的变异范围，任何落在该范围外的QT-HR数据点都被认为是异常的。这提供了一种评估QT间期延长的新方法，并不需要对QT-HR的关系做出人群假设。

2007年，Chan等[5]基于Fossa等[19]收集的数据，提出了一个类似的诺模图。Chan证明该诺模图诊断药物诱导的TdP准确度比Bazett公式要高，灵敏度为97%，特异度为99%。Bazett公式在QTc=440 ms时的灵敏度和特异度分别为99%和67%，在QTc=500 ms时分别为94%和97%。后续研究也证实了Chan诺模图在预测药物诱导的TdP风险方面具有较大价值[20]。然而，我们研究发现，Chan诺模图的表现并不理想，主要表现为灵敏度太低。尽管它有很高的特异度(在先天性LQTS中为99.2%，在药物诱导的TdP中为99.3%)，但是却伴随着很高的假阴性率(在先天性LQTS中甚至高达25.9%)。因此，尽管基于Fossa研究所提出的诺模图[19]在药物诱导的TdP中表现不错，但是并不能将其应用于其他情况。一种可能的解释是，Fossa的工作都是在白种人身上开展的，可能其结果并不能应用于其他人种。受到Chan工作的启发，我们基于健康中国受试者的数据提出了新QT诺模图，希望它可以拓展运用于先天性LQTS、药物诱导的TdP等涉及QT间期延长的患病群体及亚裔群体中。

3.4 新QT诺模图的诊断优势

我们所提出的新QT诺模图克服了传统校正公式的缺点，具有重要的临床价值。它用于诊断先天性LQTS时的灵敏度和特异度分别为95.7%和97.5%，诊断药物诱导的TdP时分别为95.8%和97.1%。虽然Bazett公式拥有更高的灵敏度，Chan诺模图拥有更高的特异度，但是两种方法在总体上的准确性都不如新QT诺模图。总之，我们提出的新QT诺模图可以更好地预测先天性LQTS和药物诱导的TdP。

新QT诺模图在对照组中的假阳性率很低(先天性LQTS对照组中为2.5%，药物诱导的TdP对照组中为2.9%)。相比之下，把Bazett公式应用于相同人群时，却伴随着很高的假阳性率——当QTc=440 ms时，用Bazett公式诊断药物诱导的TdP时假阳性率在对照组中竟高达13.2%。高的假阳性率意味着过度保守的医疗措施及对患病风险的高估，导致对某些患者采取不必要的医疗措施及医疗资源的浪费。在发展中国家，尤其是在有着13亿多人口的中国，医疗资源是十分宝贵和有限的,任何不必要的医疗措施都会增加国家的负担，并导致那些真正需要健康护理的患者得不到有效护理。新QT诺模图较高的灵敏度确保了应用的安全性，其较高的特异度足以准确筛选出那些真正需要医疗处理的患者。

3.5 本研究存在的不足

尽管我们提出的新QT诺模图较其他方法能更好地预测先天性LQTS和药物诱导的TdP，但本研究仍存在一些不足。首先，1 634名受试者并不能算是一个很大的样本。把QT按心率分组后，每组所含的例数不是很多，尤其在心率较高和较低的组。例数的不足会影响对于不同心率下QT界值的估算的准确性。如果我们拥有更多受试者，就可以定义两条甚至更多条风险线，把患者区分为正常、低危和高危人群，而不是仅仅划分为正常和异常人群。其次，新QT诺模图的验证人群来自系统回顾研究。尽管我们在数据库中系统地搜集了先天性LQTS和药物诱导的TdP的病例，但是显然不可能找到所有报道的病例，所以在病例选择上可能存在偏倚。最后，研究对象的QT数据来自计算机自动读数，可能不如人工测量精确[7]。在所有受试者心电图数据采集完毕后，我们随机抽取了100份心电图请心电图专家人工测量QT间期，并将结果与机器自动读数进行比较，未见显著差异。鉴于人工测量QT间期工作繁重，因此我们并未人工复核全部心电图。此外，验证人群的QT数据直接摘自文献报道，未经我们再次验证，这也可能引入一些误差。

4 结语

我们所提出的新QT诺模图是一种临床风险评估工具，可用来准确预测先天性LQTS和药物诱导的TdP的风险。该诺模图既具有较高的灵敏度，又有较高的特异度，可有效区分无风险患者与高风险患者，从而避免了对无风险患者采取不必要的医疗措施。然而，该方法需通过前瞻性的大规模研究，来进一步验证其应用效果。

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AnimprovedmethodforevaluatingQTintervalprolongation

LiuGuo-cai1,LiJie3,JuLi-zhong1,MaYu-xian2,JiQiu-he4
(1. The Third Department of Internal Medicine, 2. Department of Radiology, No.273 Hospital of PLA, Ku’erle Xinjiang 841000; 3. Pathology Department, the People’s Hospital of Mongolian Autonomous Prefecture of Bayingolin, Ku’erle Xinjiang 841000; 4. Department of Endocrinology, Xijing Hospital, Xi’an Shanxi 710032, China)

ObjectiveTo develop a new method for evaluating QT interval prolongation and to demonstrate its validity.MethodsA total of 1 634 healthy people were enrolled as research objects and their ECG data were divided into groups according to heart rate. The 97.5% quantile of QT interval at different heart rate was calculated; polynomial fitting of these QT quantiles and heart rate was performed; and then we obtained the risk line of nomogram for evaluating QT interval prolongation. The new QT nomogram, Chan’s nomogram and Bazett’s formula(QTc=440 ms) were separately utilized in diagnosing congenital long QT syndrome(LQTS) and drug-induced torsade de pointes(TdP). The diagnostic efficiency was compared among the three methods.ResultsIn the diagnosis of congenital LQTS, the sensitivity and specificity of the new QT nomogram was 95.7% and 97.5%, respectively; Chan’s nomogram showed a sensitivity of 74.1% and a specificity of 99.2%; the sensitivity and specificity of Bazett’s formula was separately 98.6% and 90.5%. In the diagnosis of drug-induced TdP, the sensitivity and specificity of the new QT nomogram was 95.8% and 97.1%, respectively; Chan’s nomogram showed a sensitivity of 90.2% and a specificity of 99.3%; the sensitivity and specificity of Bazett’s formula was separately 97.2% and 86.8%.ConclusionThe new QT nomogram we developed is a simple-to-use tool for clinical risk evaluation. It can predict risks for congenital LQTS and drug-induced TdP more precisely if compared with other methods.

QT interval; heart rate; ventricular repolarization; QT nomogram

国家卫生部“中国糖尿病和代谢紊乱”研究项目

841000 新疆 库尔勒，解放军第273医院内三科(刘国才，巨立中)，放射科(马玉贤)；巴音郭楞蒙古自治州人民医院病理科(李洁)；710032 陕西 西安，西京医院内分泌代谢科(姬秋和)

刘国才，主治医师，主要从事内分泌、电生理方面的研究。

姬秋和，E-mail：jqiuhe@fmmu.edu.cn

R540.4

A

2095-9354(2017)06-0437-06

10.13308/j.issn.2095-9354.2017.06.012

2017-09-05) (本文编辑：顾艳)