35例局限期原发食管小细胞癌的治疗疗效与预后分析

郭群煌++++++侯如蓉++++++郦守国+++++张英军+++++徐辉+++++郭瑞祥

[摘要] 目的 分析局限期食管小細胞癌的治疗疗效及预后。 方法 回顾性分析2009年1月1日～2016年6月30日期间收治的局限期食管小细胞癌， 生存率分析采用 Kaplan-Meier 方法，组间生存率比较用Log-Rank 检验，预后因素采用 Cox 回归分析。结果 全组中位生存时间为27.74个月，1年、2年、3年及5年生存率分别为74.28%（26/35）、48.57%（17/35）、28.57%（10/35）及8.57%（3/35）。单因素分析显示，淋巴结阴性者中位存活时间明显高于淋巴结阳性者（36个月vs 20个月，P=0.012）；多因素分析显示，淋巴结转移是独立的不良预后因素。结论 淋巴结阳性是局限期食管小细胞癌的独立预后因素，手术联合化疗、手术联合放化疗以及放化疗三种治疗模式疗效无明显差别。

[关键词] 食管肿瘤；小细胞癌；治疗；预后

[中图分类号] R735.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）31-0068-04

[Abstract] Objective To analyze the therapeutic effect and prognosis of esophageal small cell carcinoma at limited stage. Methods The patients with esophageal small cell carcinoma who were admitted to our hospital from January 1， 2009 to June 30， 2016 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier method was used for survival analysis. Log-Rank test was used for the comparison of survival rate between the two groups. Cox regression analysis was used for prognostic factors. Results The median survival was 27.74 months， 1 year， 2 years， 3 years and 5 years respectively in all groups， and the survival rates were 74.28% （26/35）， 48.57% （17/35）， 28.57% （10/35） and 8.57% （3/35） respectively. Univariate analysis showed that the median survival time of lymph node negative patients was significantly higher than that in lymph node positive patients （36 months vs 20 months， P=0.012）； multivariate analysis showed that lymph node metastasis was independent poor prognostic factors. Conclusion Positive lymph node is an independent prognostic factor for esophageal small cell carcinoma at limited stage. The efficacy of the three treatment methods of surgery combined with chemotherapy， surgery combined with radiotherapy and chemotherapy and chemotherapy combined with radiotherapy have no significant difference.

[Key words] Esophageal tumor； Small cell cancer； Treatment； Prognosis

原发性食管小细胞癌（primary esophageal small cell carcinoma，PESC）是一种较为罕见的食管恶性肿瘤，国内报道发病率占同期食管恶性肿瘤的0.05%～2.40%[1]，虽然已有较多关于PESC的研究报道，但因该病发病率低，多为小样本回顾性分析，不同治疗模式报道疗效不一，至今尚无标准的治疗方案。本文收集了35例局限期原发食管小细胞癌，对其生存率及影响因素进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2009年1月1日～2016年6月30日期间收治的食管癌3210例，每例患者均经胃镜或术后病理证实，共筛选出原发性食管小细胞癌64例，占同期收治食管癌1.99%，其中局限期35例。局限期原发食管小细胞癌35例中，男29例，女6例，男女比例4.83∶1，年龄43～72岁，平均（58.74±7.29）岁，病变位于上段10例，中段13例，下段12例，病变长度2.7～6.9 cm，平均（4.76±0.94）cm。

1.2 相关检查及分期标准

所有患者治疗前均接受详细的病史询问、体格检查以及胃镜活检、食管造影、胸部CT、腹部CT或B超等影像学检查，35例患者中，除外一例术前胃镜活检为鳞癌，术后病理为小细胞癌，其余34例胃镜活检或手术病理均提示小细胞癌。参考小细胞肺癌（Veterans Administration Lung Cancer Study Group，VALSG）分期标准[2]，局限期（limited disease，LD）是指肿瘤局限于食管及食管周围组织，有或无淋巴结转移T1-4N0-1M0）；广泛期（extensive disease，ED）是指肿瘤超过局限期范围，出现肝、肺、骨等远处转移和（或）非区域淋巴结转移。endprint

1.3 治療方法

35例原发局限期食管一经诊断即开始治疗，手术联合化疗22例（手术+化疗15例，化疗+手术4例，化疗+手术+化疗3例），放疗联合化疗9例（其中8例为放疗+化疗，1例为化疗+同期放化疗），手术+放疗+化疗4例。29例接受手术治疗，其中24例行颈胸腹三野根治术，5例行胸腹二野根治术。13例接受放疗，1例采用二维放疗，其余12例均采用三维适形调强放疗，9例非手术患者放疗剂量5600～6150 cGy，4例术后放疗剂量均为5000 cGy。35例患者初始治疗时均接受全身化疗，初始治疗时及复发转移后所用的化疗药物包括依托泊苷、伊立替康、紫杉类、顺铂、奈达铂、卡铂等，以“依托泊苷+顺铂”方案最常见（80%），化疗周期数为1～7个周期（中位周期数为3个）。

1.4 随访

采用电话询问以及查询住院病历的方法获取生存信息及复发转移资料，随访截止至2017年6月30日，中位随访时间30.2个月，全组病例均完成随访，28例死亡，7例存活，观察终点为生存期，死亡病例生存期定义为患者诊断至死亡时间，存活病例生存期定义为患者诊断时至随访截止时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件进行分析，应用生存分析中的寿命表绘制生存曲线并计算中位生存时间及1、2、3、5年生存率，应用Kaplan-Meier分析中的Log-rank检验比较各组间的生存差异，Cox回归模型进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体生存及影响因素分析

全组病例中位总生存时间27.74个月（8～72个月），1年、2年、3年及5年生存率分别为74.28%（26/35）、48.57%（17/35）、28.57%（10/35）及8.57%（3/35）（图1）。单因素分析显示，淋巴结阴性者中位存活时间明显高于淋巴结阳性者[36个月（95%CI 24.31～47.69个月）vs 20个月（95%CI 15.83～24.18个月），P=0.012]（表1、图2），提示淋巴结是否转移显著影响患者的中位生存时间；而年龄、性别、病变部位、肿瘤长度以及治疗模式均与中位生存时间无关（P均>0.05）（表1），进一步对3种联合治疗模式进行两两比较，发现中位生存时间均无明显差异（P均>0.05）。COX模型多因素分析显示，淋巴结阳性是独立的预后危险因素（表2）。

2.2 复发转移情况

35例患者中共有26例（74.28%）出现局部区域淋巴结复发及远处转移，其中1年内复发13例（37.14%），2年内复发6例（17.14%），3年内复发7例（20.00%）。出现远处血行转移18例（51.43%），依次为肺、肝、骨、脑，出现瘤床、吻合口以及纵膈、腹膜后淋巴结区复发11例（31.43%），其中瘤床复发1例，吻合口复发1例。

3 讨论

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，病理类型以鳞癌、腺癌为主，小细胞癌的比例极少，国内病例数较多的文献报道其发病率占同期食管恶性肿瘤0.2%，发生率呈增长趋势[2]，本研究约占1.99%，与文献报道相符。系统评价显示局限期相对广泛期患者有较长的中位生存时间（16个月vs10个月），1、2、3、5年生存率分别为62.75%、32.03%、18.30%、10.46%[3]，其他文献报道中位总生存在17.4～29个月[4-8]，本研究全组中位总生存27.74个月，1年、2年、3年及5年生存率分别为74.28%、48.57%、28.57%及8.57%，略高于文献报道，可能与本研究所有病例均采用联合治疗模式有关。多数文献[5、7、9～12]报道食管小细胞癌的预后与治疗模式、淋巴结转移、分期、术后是否化疗以及消化道病史相关，单一治疗模式、淋巴结阳性、T分期晚或广泛期以及未接受化疗者预后均较差，而性别、年龄、肿瘤部位与预后无关。本组病例淋巴结阳性者中位生存明显低于阴性者，提示淋巴结阳性是局限期食管小细胞癌的不良预后因素。

PESC早期即可发生淋巴结及血行转移，焦文鹏等[13]报道98例局限期食管小细胞癌48例发生淋巴结转移，转移率高达46.9%，且转移部位多、范围广。本组患者35例，2年内出现复发转移19例，复发转移率高达54.28%，所有复发转移病例中，远处转移占51.43%，提示该病即使是局限期，也应作为全身性疾病来对待。

治疗上，由于该病罕见，缺乏大样本的前瞻性随机研究，目前尚无标准的治疗方案。多数文献认为，联合治疗模式疗效明显优于单一治疗手段，全身化疗具有重要地位。张百华等[9]报道109例食管小细胞癌的外科治疗疗效，术后化疗组中位生存时间明显长于未化疗组（17.0个月vs7.0个月，P=0.005）。王军等[14]探讨了121例局限期食管小细胞癌不同治疗模式下的疗效及预后因素，结果显示手术+化疗、手术+放化疗总生存优于单纯手术组（P=0.002、0.028），而手术+化疗与放疗+化疗相比，1年、3年生存率无明显差别（88% vs 83%，44% vs 50%，P=0.969），多因素分析显示化疗与否是影响生存因素，提示对于局限期食管小细胞癌，单纯手术治疗疗效差，在全身化疗的基础上手术治疗对比放疗并不能降低局控和改善预后。苏洪新等[3]系统评价结果也显示综合治疗相对于单纯手术或单纯化疗，均能改善生存，但是3种综合治疗模式（手术+放疗，手术+化疗，手术+放疗+化疗）总生存无明显差异。本组病例全部采用了联合治疗，且所有患者均接受了全身化疗，各联合治疗模式（手术+化疗、放疗+化疗、手术+放化疗）之间的中位总生存无明显差别，与文献报道一致。关于放疗与化疗如何联合，有文献报道同步放化疗疗效优于序贯放化疗[15]，本组病例9例为放疗联合化疗，因病例数受限，无法进行同步放化疗与序贯放化疗疗效对比，但其中1例行同步放化疗，放疗剂量6150 cGy，至随访截止已存活6年，为本组病例中存活最长者。endprint

局限期PESC全身化疗多参考小细胞肺癌方案，临床上多采用含铂方案，最常用的为顺铂+依托泊苷，也可见铂类联合紫杉类、伊立替康、长春瑞宾、氟尿嘧啶等。

综上所述，食管小细胞癌是一类罕见的恶性肿瘤，早期易出现淋巴结及远处转移，生存期短，预后差，即使是局限期，全身化疗也具有重要的治疗地位，在全身治疗的基础上联合局部治疗（手术或放疗）能进一步提高治疗疗效，而手术联合化疗对比放化疗并不能改善预后。本文为回顾性分析，且均为联合治疗，存在一些偏倚，期待前瞻性的随机对照研究，以更好地指导临床。

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（收稿日期：2017-08-11）endprint