2016年诺贝尔生理学或医学奖对生物教学的启发

广东 舒端阳

2016年诺贝尔生理学或医学奖对生物教学的启发

广东 舒端阳

2016年10月3日，日本科学家大隅良典凭借在细胞自噬领域的重大发现，超过了原本呼声很高的基因编辑和肿瘤免疫治疗，摘得了诺贝尔生理学或医学奖的桂冠。此次，对细胞自噬现象的研究，着实让众多科学家眼前一亮，既在意料之外却又在情理之中。那么，什么是细胞自噬？它和高中生物的有哪些联系？如果考试以细胞自噬为背景会怎样出题？本文从以下三个方面展开讨论。

一、什么是细胞自噬？

所谓细胞自噬（Autophagy）通俗的说就是细胞自己吃自己，细胞怎么会吃自己呢？其实很早人们就注意到自噬现象：1962年Ashford和Porter通过电子显微镜意外观察到人的肝细胞在衰老时胞内出现一些囊泡，这些囊泡中包含了半消化的内质网和线粒体；1963年科学家Duve将这种现象称为自噬，并指出自噬现象与溶酶体有关；1997年日本人大隅良典（Yoshinori Ohsumi）在酵母菌中发现与自噬有关的基因（Autophagy related gene，Atg），从此人类对自噬的研究才有了更深入的进展。

自噬现象是真核生物在长期进化过程中形成的一种保护机制。细胞消化自身的一部分，乍一看似乎对细胞不利，但是正常细胞却很少发生这种现象，只有受到一些不利因素的作用，如衰老、癌变、蛋白质的修饰出现错误、微生物感染或者缺乏生长因子等，细胞才会产生一种双层的自噬小泡，小泡包裹着受损的细胞器或蛋白质，运送给溶酶体，最终被溶酶体酶消化分解。细胞的这种“自己吃自己”的行为使得这些出了问题的细胞就好像预先设定好程序一样自动地走向死亡，不但不会给机体带来“麻烦”，反而可以为正常细胞提供能量和营养物质。这种机制为细胞的再生和修复提供必需原料，实现细胞内物质的再利用。因而发生自噬的细胞既像一个“垃圾处理厂”，同时也是一座“废品回收站”。它既可以抵御外来病原体的入侵，又能有效清除体内病变的细胞。因此，自噬对于免疫、肿瘤和心血管病等方面的研究都具有重要意义。

根据物质进入溶酶体路径的不同可将细胞自噬分为巨自噬（macro-autophagy）和微自噬（micro-autophagy）。巨自噬是通过形成双层膜结构的自噬小泡包裹胞内物质，最终与溶酶体融合，这是目前研究最深、报道最多的自噬方式；微自噬是通过溶酶体膜的变形直接吞裹特定细胞器或蛋白质的方式。除上述两种方式外，科学家还发现一种新的途径，即胞内物质还能与分子伴侣结合，通过分子伴侣的介导运入溶酶体腔最终被消化分解。

二、自噬与高中生物的联系

1.自噬发生时，细胞中的内质网膜会向内折叠形成双层的小囊泡，将折叠错误的蛋白质包裹，运输至溶酶体后再与其发生融合作用，最终错误蛋白质被溶酶体酶消化分解。在融合的过程中，体现了生物膜的流动性。

2.早在150多年前人们就开始关注细胞死亡的现象，经过无数次的实验，科学家发现细胞的死亡可分为细胞坏死（Necrosis）和程序性细胞死亡。细胞坏死是由于比较强烈的刺激或细胞内部代谢出现紊乱而导致细胞被动死亡的过程，细胞坏死是一种病理现象，本身与基因的调控无关。当机体出现细胞坏死时会引发一些炎症的出现。与之相反，细胞的程序性死亡是由基因控制的、一种主动死亡的过程，一般不会导致炎症的出现，包括细胞凋亡（Apoptosis）和细胞自噬。虽然凋亡和自噬在形态、机理上存在一定差异，但二者在诱发细胞死亡时始终保持着密切的联系，相互平衡，及时清除体内衰老、病变的细胞，保持身体的健康。

3.我们身体内癌变、坏死的细胞能够及时发生自噬作用而被清除，从而使机体保持健康；但是我们体内正常的细胞一般不会发生自噬，人体的每一个细胞都有与自噬有关的基因，只是在异常的细胞中这些基因表达，而正常细胞中没有表达出来，所以本质上说，自噬现象其实是基因选择性表达的结果。

4.自噬现象是生物长期进化的结果。我们可以推测，远古生物最初并没有自噬基因，但是由于基因突变作用使种群中的部分个体产生了这些基因，通过这些个体间的交配使这些有利基因的频率越来越多，有效地降低了个体出现肿瘤或其他的疾病的概率。种群不断演化，所以今天的大多数生物都含有自噬基因。

5.内环境是绝大多数细胞直接生活的环境，人体借助神经-体液-免疫网络来调节内环境的稳态，确保细胞正常的新陈代谢。在这个调节网络中，免疫系统起着重要的作用，它能及时发现异物并通过凋亡、自噬和吞噬细胞的吞噬作用将其清除。

三、与自噬有关的模拟题

近年来的高考尤为重视学生综合实践与知识迁移的能力，因而每年的诺奖之后都会引起大家的共鸣与思考，也不乏命题老师以诺奖的背景知识为材料，与课本中的基本原理联系起来编成考题来检测学生知识迁移的能力，这类考题往往背景新、考点活、现学现用，以此为背景的命题可以考查学生运用知识的能力，激发其探索科学奥秘的积极性。

1.探究胞内物质运输与降解的机制

细胞在代谢过程中需要对各种物质进行分拣、运输、包装和降解，因此囊泡在这一过程中起着连接和周转的作用。囊泡是由内质网或高尔基体形成的精密结构，通常为单层膜结构，但通过对自噬的研究发现部分囊泡也存在双层膜结构。

【例1】细胞自噬是细胞通过溶酶体与包裹胞内物质的囊泡（双层膜）融合，从而降解细胞自身病变物质或细胞器的过程（如图示）。下列叙述正确的是 （ ）

A.图中自噬的囊泡是由两层磷脂分子组成

B.溶酶体与自噬囊泡融合过程体现了细胞膜的半透性

C.图中所示的溶酶体参与细胞自动结束生命的过程是由基因决定的

D.图中的水解酶是在溶酶体中合成的

【解析】根据题意，囊泡由双层膜构成，所以含有4层磷脂分子，A项错误；溶酶体膜与囊泡的融合体现了生物膜的流动性，B项错误；水解酶的本质是蛋白质，是在细胞质中的核糖体合成，D项错误；自噬是由基因控制的一种细胞主动死亡的过程，C项正确。

【答案】C

2. 探究细胞结构的动态变化

通常在课堂上老师给学生讲授时大都侧重于细胞结构都是被各种生物膜包裹形成一个个相对静态、相对独立的结构，但实际上借助溶酶体和内质网等形成的囊泡结构有效地对各种蛋白进行转运和交换，说明了各种细胞结构是处于一个动态的变化过程中，而这种动态变换恰恰说明生物膜作为一个复杂的系统具有流动性。

【例2】人体细胞内的溶酶体是一种含有多种水解酶的细胞器，其内部的pH为5左右。溶酶体的作用存在胞吞和自噬两种途径，下图表示吞噬细胞内溶酶体的产生和作用过程。回答下列问题：

(1)与溶酶体产生直接相关的细胞结构是________，与水解酶合成和加工有关的细胞器有_______。

(2)细胞能识别病原体主要依赖于细胞膜上的________________(物质)；图示过程体现了细胞中各种生物膜在功能上的关系是________________。

【解析】（1）由图可知溶酶体是由高尔基体膜衍生出来，而其所含的水解酶需要核糖体翻译生成多肽链，再由内质网和高尔基体进行加工、分类和运输，整个过程需要线粒体来提供能量；（2）细胞膜具有识别和信息交流的功能取决于各种由糖蛋白形成的受体，图中各种细胞器和囊泡之间的作用说明它们之间既有分工也有协作。

【答案】（1）高尔基体 核糖体、内质网、线粒体

（2）受体 既有分工也有协作

3.探索个体发育、疾病和衰老的机制

生命的成长发育、个体的生老病死可能都与自噬有着密切的关系，若是细胞不能对机体产生的一些衰老的结构进行清除就可能导致疾病。这类问题往往以细胞的结构和功能为基点，再联系必修二中“基因的选择性表达”以及选修三“动物细胞工程”中的知识点考查学生对知识点间内在联系的理解。

【例3】细胞消化、降解自身部分蛋白质或者细胞器的现象，称为自噬。为探究促生长因子F对自噬以及自噬对神经细胞突起生长的影响，研究者对离体神经干细胞培养体系作了不同处理，实验结果见下表。

（注：“+”表示“是”，“-”表示“否”，“/”表示未检测到）

（1）用________酶处理原代培养完成后________生长的神经干细胞，获得实验用细胞悬液。

（2）已知细胞内B基因的表达是自噬标志，实验中可用_______杂交技术检测B基因是否完成了表达。

（3）比较A1组与________组的结果，可推测去除F因子促进了神经干细胞自噬。比较A组和B组的结果，说明自噬能________神经细胞突起的生长。

（4）鉴定细胞发生了自噬的方法是在显微镜下观察细胞中是否形成自噬体。自噬体是包裹了蛋白或细胞器的囊泡，自噬体与____________融合并被后者所含水解酶消化，这一融合过程依赖于生物膜的____________性。

（5）细胞的自噬现象有利于维持细胞内代谢环境的________，获得的降解产物也可以为细胞合成自身的__________提供原料。

【解析】（1）动物细胞的原代培养首先要用胰蛋白酶将剪碎的组织块分散成单个细胞，而处理后得到的细胞悬液一段时间后在重力的作用下会出现贴壁生长的现象；（2）B基因如果正常表达则会产生相应蛋白质，此时选用相应的抗体则能够与之杂交产生杂交带，这正是利用了抗原-抗体的结合具有特异性；（3）实验中为了探究F因子的作用，应把握单一变量原则，即A1和B1都没有加自噬抑制剂，但前者去除了F因子后者则没有；A组和B组中，后者细胞突起数目都偏少，说明自噬可以促进突起的生长。

【答案】（1）胰蛋白酶 贴壁

（2）抗原-抗体

（3）B1 促进

（4）溶酶体 流动

（5）稳态 有机物

尽管人类对于自噬现象已经进行了数十年的研究，但是我们今天所了解的可能只是冰山一角，还有更多的奥秘有待探究。而作为一名中学生物教师应该及时掌握最新的科技动态，并且把这些信息和课本知识联系起来，在教学过程中有效引导学生进行知识的迁移与分析，帮助学生更好地学好这门课。

诺贝尔奖评选流程

遵照诺贝尔遗嘱，物理奖和化学奖由瑞典皇家科学院评定，生理学或医学奖由瑞典皇家卡罗林医学院评定，文学奖由瑞典文学院评定，和平奖由挪威议会选出。经济奖委托瑞典皇家科学院评定。每个授奖单位设有一个由5人组成的诺贝尔委员会负责评选工作，该委员会三年一届。其评选过程：

——每年9月至次年1月31日，接受各项诺贝尔奖推荐的候选人。通常每年推荐的候选人有1 000 ～ 2 000人。

——次年2月截止报名，2月1日起，各项诺贝尔奖评委会对推荐的候选人进行筛选、审定，工作情况严加保密。2月至3月产生小名单。

——3月至8月，顾问审查小名单。

——10月中旬，公布各项诺贝尔奖获得者名单。

——12月10日是诺贝尔逝世纪念日，这天在斯德哥尔摩和奥斯陆分别隆重举行诺贝尔奖颁发仪式，瑞典国王及王后出席并授奖。

颁奖仪式隆重而简朴，每年出席的人数限于1 500人到1 800人；男士必须穿燕尾服或民族服装，女士要穿庄重的晚礼服；仪式中的所用白花和黄花必须从意大利小镇圣莫雷（诺贝尔逝世的地方）空运而来。

与许多电影奖项及文学大奖不同，诺贝尔奖遵循的原则是，除了公布最终获奖者外，候选人的名单都不对外公开，并设置了50年的保密期。因此，对于每年可能出现的各种传说，说某人获得提名成为诺贝尔奖候选人，其真实性必须50年后才能得到验证。

（摘选自网络，有删减）