肠道病毒不同亚型与手足口病并发热性惊厥相关性的病例对照研究

许华山,陈凤英,吴俊峰,卓志强

肠道病毒不同亚型与手足口病并发热性惊厥相关性的病例对照研究

许华山1a,陈凤英1b,吴俊峰1a,卓志强2*

目的研究EV71和非EV71肠道病毒感染所致手足口病并发热性惊厥的危险性是否存在差异，以及EV71感染致神经系统受累后惊厥发生的危险性是否增加。方法选取2015年我科住院的手足口病患儿，有惊厥者为病例组，无惊厥者为对照组，以不同肠道病毒亚型为暴露因素，进行回顾性病例对照研究；同时EV71感染者按有无神经系统受累、有无惊厥进行分组对照分析。结果共有1 107例手足口病患儿纳入研究，EV71感染445例，惊厥7例；非EV71感染662例，惊厥62例(χ2=24.79，P<0.01，OR=6.46)，非EV71感染手足口病并发热性惊厥的危险性是EV71感染者的6.46倍。EV71感染神经系统受累215例，惊厥2例；无神经系统受累者230例，惊厥5例，两组病例出现惊厥的比例差异没有统计学意义(χ2=0.45，P>0.05)。结论不同肠道病毒分型与手足口病并发热性惊厥的危险性有关联，非EV71型肠道病毒感染所致手足口病并发热性惊厥的危险性显著高于EV71感染，神经系统受累并不增加EV71感染者惊厥的发生率。

肠道病毒；手足口病；热性惊厥

0 引言

手足口病(Hand foot and mouth disease，HFMD)由各种不同的肠道病毒引起，至今仍是不可忽视的公共卫生问题。主要的病原是肠道病毒71(Enterovirus 71，EV71)和柯萨奇A16型(Coxsackievirus A16，CVA16)，其中EV71感染是手足口病发展为重症的首要因素。如何在疾病初期预测重症发生的危险性一直是研究的热门课题。发热是手足口病最常见的症状，临床观察到不少发热的小儿在手足口病患病初期出现热性惊厥，这部分小儿进一步发展为重症手足口病的比例很少。关于肠道病毒和热性惊厥相关性的研究很少，本研究通过对我科2015年全部手足口病住院病例进行回顾分析，探讨热性惊厥和病原学之间的关联，进而帮助预测手足口病进展为重症的危险性，从而指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 诊断及纳入标准 所有病例参照卫生部《手足口病诊疗指南》2010版中的诊断标准并均经大便病毒核酸检测确诊为手足口病[1]。手足口病分期参照卫生部《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识》[2]。热性惊厥诊断标准：与发热性疾病相关的惊厥，且无颅内感染和代谢紊乱证据及无热性惊厥病史者[3]。

1.1.2 排除标准 合并肠道病毒以外的其他病原感染者或合并其他疾病；2种或2种以上肠道病毒混合感染者；无热惊厥或既往有癫痫病史。

1.1.3 研究对象 根据上述标准选取2015年1-12月在福建省泉州市儿童医院(泉州地区唯一市直手足口病定点收治医院)住院的1期和2期的手足口病患儿，共有1 107例手足口病患儿纳入研究。EV 71感染者445例，非EV71感染者662例，其中CA16感染64例，未分型598例，剔除不符合病例110例。

1.2 方法 调阅病案，将所有病例进行分组，有惊厥者为病例组，无惊厥者为对照组，以不同肠道病毒亚型为暴露因素，进行回顾性病例对照研究；同时EV71感染者按有无神经系统受累、有无惊厥进行分组对照分析。

1.3 病原学检测 采用上海科华生物工程股份有限公司的通用型肠道病毒、EV71及CA16核酸检测试剂盒(荧光PCR法)进行检测。

1.4 治疗措施 手足口病无特异抗病毒治疗方法，临床1期以对症支持治疗为主，以布洛芬退热，10%水合氯醛保留灌肠或安定止惊，临床2期则予小剂量甘露醇(2.5 mg/kg，q6～8 h)降颅压，有进展危险者予小剂量甲基强的松龙抗炎或丙种球蛋白0.4～1 g/(kg·次)支持。

1.5 统计学处理 采用Microsoft Excel2007进行数据整理及处理，进行χ2检验、t检验和单因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

1 107例手足口病患儿中，EV71感染445例，惊厥7例；神经系统受累215例，惊厥2例。非EV71感染662例，惊厥62例；神经系统受累6例，未出现惊厥者。手足口病合并惊厥者为病例组，共69例，年龄(21.9±10.0)个月，男45例，女24例；手足口病未合并热性惊厥者为对照组，共1 038例，年龄(20.2±13.3)个月，男729例，女309例，两组性别、年龄差异无统计学意义(χ2=0.77，P=0.37>0.05；t=1.042,P=0.297>0.05)。

手足口病合并热性惊厥组中，EV71阳性7例，EV71阴性62例；而手足口病未合并热性惊厥组EV71阳性438例，EV71阴性600例，两组间差异有统计学意义(χ2=24.79，P<0.01，OR=6.46)。非EV71感染是手足口病并发热性惊厥的危险因素，是EV71感染时并发热性惊厥的6.46倍。见表1。

EV71感染引起手足口病2期(神经系统受累期)共有215例，其中2例出现发热时惊厥，而处于1期的230例中，5例出现热性惊厥，两组病例出现惊厥的比例差异无统计学意义(χ2=0.45，P=0.501>0.05)，EV71感染至病情发展到神经系统受累期时并不增加惊厥的发生率。见表2。

表2 EV71感染手足口病1期和2期惊厥情况的比较

所有患儿经上述治疗均恢复顺利、痊愈出院，未存留后遗症，未出现死亡病例。

3 讨论

近年来，肠道病毒谱逐渐发生变化，Cox A6和Cox A10所致手足口病正逐年增多，尤其2015年优势流行毒株以其他肠道病毒为主[4]。

Yuwei等[5]对2011-2015年福建东南部562例诊断为手足口病的患儿进行肠道病毒检测，结果显示，非EV71、非CA16型肠道病毒的比例越来越大，其中检测到22种血清型，CVA6(57.8%)和CVA10(21%)最为常见，其次是CVA4(6.8%)、CVA2(2.7%)，其余18种血清型占11.7%，均未超过2%[5]。

本研究纳入2015年的手足口病病例，非EV71、非CA16的比例约为54%(598/1 107)，也体现了这种趋势。近年临床观察显示，手足口病并发热性惊厥的病例也呈上升趋势，文中通过病例对照揭示两者之间存在关联。

临床上惊厥是小儿的常见症状，而热性惊厥是惊厥的常见类型，患病率为3%～5%[6]，是儿童时期年龄依赖性的疾病，首次发作多见于6月龄至5岁，与手足口病好发年龄刚好重合。热性惊厥确切发病机制未明，主要系脑发育未成熟、发热、遗传易感性三方面因素交互作用所致，其中病毒感染是发热的主要原因[7]。目前认为病毒感染介导热性惊厥发生的机制可能是：①超过个体惊厥体温阈值的发热；②嗜神经性病毒的入侵，即可能存在临床上不易鉴别的轻度脑炎或脑病；③机体对感染的过度细胞因子反应[8]。

显然EV71是公认的嗜神经病毒，本研究中约50%的EV71感染患儿有出现神经系统受累(213/445)，然而在EV71感染患儿中，不管其有无神经系统受累，发生惊厥的比例均非常少，且两者没有显著差异。并且非EV71型肠道病毒并无嗜神经特性，因此，上述第2种机制不能解释非EV71型肠道病毒惊厥更常见的现象。有研究认为，EV71感染累及的是脑干而不是大脑皮质，与其他病毒性脑炎不同，反复、持续的惊厥发作在EV71脑炎中很少见，其所致惊厥者多见于2岁以下患儿，持续时间短，意识恢复快，更可能是热性惊厥[4]。本研究也佐证了这种观点，其中有2例EV71感染病例，虽确诊脑炎，但临床更符合热性惊厥。

Li等[9]研究发现，CVA6感染患者发热的比例及高热的比例均显著高于CA16和EV71感染患儿(P<0.001)，表明CVA6感染患儿出现超过个体惊厥体温阈值的发热的可能性更大，出现热性惊厥的可能性也更大，而CVA6在非EV71肠道病毒中占了相当大的比例，此消彼长，这也是本研究中非EV71感染患儿发生热性惊厥的危险性远大于EV 71感染患儿的原因。

EV71感染患儿血清和脑脊液中有高水平的IL-1B、IL-6、IL-10、IL-13、IFN-γ和TNF-α表达[4]。而IL-1B、IL-6、IL-10、TNF-α均可致发热，不同分型肠道病毒感染之后炎症因子水平是否存在差异尚有待进一步研究。

总之，本研究提示不同肠道病毒分型和手足口病并发热性惊厥的危险性有关联，非EV71型肠道病毒感染所致手足口病并发热性惊厥的危险性显著高于EV71感染，EV71感染患儿惊厥发生率很低，神经系统受累并不增加惊厥的发生率，可以推论，临床出现热性惊厥的手足口病患儿是EV71感染的可能性远小于非EV71感染，出现重症的可能性也明显较小。

本研究尚存在不足之处，主要是存在入院偏倚，考虑到疾病的特殊性，手足口病并发热性惊厥患儿几乎全部收入住院，病例组入院偏倚很小，由于EV71感染更容易出现重症，住院几率可能高于非EV71感染，比较理想可行的对照是对门诊就诊的和住院的非惊厥患儿的随机抽样，结论有待进一步的研究验证。

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Acase-controlstudyonthecorrelationofenterovirussubtypeswithhandfootmouthdiseasecomplicatedwithfebrileseizures

XU Hua-shan1a,CHEN Feng-ying1b,WU Jun-feng1a,ZHUO Zhi-qiang2*

(1.a.Department of Infectious Diseases,b.Department of Cardiology,the Children′s Hospital of Quanzhou,the Teaching Hospital of Xiamen Medical College,Quanzhou 362000,China;2.the Children′s Hospital of Xiamen,Xiamen 361000,China)

ObjectiveTo investigate whether the risk of hand foot mouth disease (HFMD) complicated with febrile seizures caused by EV71 and non-EV71 enterovirus infection is different and whether the risk of seizures increased after EV71 infection is involved in nervous system.MethodsThe pediatric patients with HFMD in our department in 2015 were divided into case group and control group according whether being complicated with seizures.A retrospective case-control study was performed with different intestinal virus subtype as exposure factors.EV71 infection was grouped and analyzed according to whether the nervous system was involved and the seizure occurred.ResultsA total of 1 107 cases of HFMD were enrolled in the study,in which,there were 445 cases of EV71 infection with 7 cases of convulsion and 662 cases of non-EV71 infection with 62 cases of seizures (χ2=24.79,P<0.01,OR=6.46).The risk for HFMD and febrile seizures of patients with non-EV71 infection were 6.46 times of those with EV71 infection.There were 215 cases of nervous system involvement,including 2 cases of seizures,and 230 cases of non-nervous system involvement,including 5 cases of seizures,no significant difference was found in the number of seizures between them (χ2=0.45,P>0.05).ConclusionThere is correlation between different enterovirus type and HFMD complicated with febrile seizures,the risk for febrile seizures of HFMD induced by enterovirus infection of non-EV71 was significantly higher than that of EV71 infection.Nervous system involvement does not increase the incidence of convulsion induced by EV71 infection.

Enterovirus;Hand foot mouth disease; Febrile seizures

2017-04-20

1.福建省泉州市儿童医院，厦门医学院教学医院 a.感染科，b.心内科，福建 泉州 362000；2.厦门市儿童医院，厦门 361000

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10.14053/j.cnki.ppcr.201711017