替罗非班诱导的重度血小板减少症一例并文献复习

邱景伟,浦 奎

替罗非班诱导的重度血小板减少症一例并文献复习

邱景伟a*,浦 奎b

目的探讨盐酸替罗非班诱发的重度血小板减少症(GIT)的临床特点、发病原因、鉴别诊断要点及防治策略,为临床安全用药提供参考。方法对我院收治的1例急性冠状动脉综合征(ACS)患者应用盐酸替罗非班过敏导致重度GIT的临床资料进行回顾性分析,并复习相关文献。结果患者用药前血小板计数正常,应用盐酸替罗非班约10 min后出现全身发冷、颤动,伴呼吸困难,停药并且给予糖皮质激素治疗后症状迅速缓解,但第2天血小板计数严重下降,最低血小板计数30×109/L,无出血表现,继续给予阿司匹林及氯吡咯雷抗血小板及低分子肝素抗凝治疗,未输注血小板及进一步给予糖皮质激素或免疫球蛋白治疗,血小板计数逐渐升高,约96 h恢复正常。结论ACS患者应用盐酸替罗非班疗效确切,但在应用早期,尤其24 h内可出现GIT,出现过敏表现时,不应作为简单的变态反应处理,应警惕替罗非班诱导的GIT发生,及时复查血小板计数,确保临床用药安全。

血小板减少症;盐酸替罗非班;过敏反应;血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

0 引言

作为一种非肽类血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,替罗非班在急性冠状动脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)的治疗中得到了广泛应用,疗效确切[1-4];替罗非班半衰期短,起效快,给药后5 min对血小板的抑制作用可达到96%,且此过程可逆,停药2～4 h后，血小板功能即可恢复至基础值的89%,出血时间恢复正常[5],安全性较好。但随着临床应用逐渐增加,替罗非班导致的出血甚至血小板减少症(GlycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia,GIT)的报道也逐渐增加;临床应用时对其诱发GIT的风险应保持高度警惕;少数GIT的起始表现为过敏反应而非出血,不应仅仅将其作为简单的变态反应处理,应警惕替罗非班诱导的GIT发生,及时复查血小板计数。现将1例表现为对替罗非班过敏的重度GIT病例报道如下。

1 病例资料

患者,女,60岁,因“发作性胸痛9年余,加重7 h”于2016年1月1日入院;患者于9年前因“发作性心前区疼痛1 d”收入我院,予抗血小板、抗凝、扩冠等治疗后行冠脉造影术示:前降支近段狭窄95%,植入药物支架1枚,术中及术后未应用替罗非班,出院后规律服用阿司匹林肠溶片100 mg,1次/d;硫酸氢氯吡格雷片75 mg,1次/d;单硝酸异山梨酯片20 mg,2次/d;辛伐他汀片20 mg,每晚1次,近1年停用上述药物;此次入院前7 h,患者夜间睡眠中突发胸痛,伴肩背部放射及出汗,含服“复方丹参滴丸”后约5 min好转,反复发作2次。既往糖尿病病史,血糖控制不详。入院查体:体温36.6 ℃,脉搏90次/min,呼吸20次/min,血压136/83 mmHg,心肺查体未见阳性体征。入院后检查:心电图:窦性心律,V1-2导联呈QS型,Ⅱ、Ⅲ、avF导联ST段压低0.05 mV。心脏彩超:左房37 mm,左室40 mm,EF:68.3%,主动脉硬化,主动脉瓣退行性变,左心室顺应性减低。化验:白细胞8.24×109/L,红细胞4.59×1012/L,血红蛋白132 g/L,血小板219×109/L，肌酸肌酶92 U/L[参考值10～200 U/L,急性心肌梗死(Acute myocadial infarction,AMI)临界值>400 U/L]、肌酸肌酶同工酶13 U/L(参考值0～25 U/L,AMI临界值>50 U/L)、肌钙蛋白Ⅰ 94.62 ng/L(参考区间0～34 ng/L,AMI临界值>120 ng/L),电解质、肝肾功能、血糖血脂,尿便常规、凝血功能正常,初步诊断:①冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、冠状动脉支架植入术后、心功能Ⅰ级(NYHA);②2型糖尿病。入院后予拜阿司匹林及氯吡格雷各300 mg口服后，继续应用阿司匹林肠溶片200 mg，1次/d;硫酸氢氯吡格雷75 mg，1次/d;瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次;硝酸异山梨酯缓释片20 mg，2次/d;琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg，1次/d口服;低分子肝素4 250 IU，每12 h 1次皮下注射等。治疗后,患者仍反复出现心前区疼痛症状,患者不同意急诊PCI治疗,加用盐酸替罗非班(商品名:欣维宁,武汉远大制药集团有限公司,剂量100 mL/瓶)10 μg/kg负荷量静脉推注后以0.15 μg/(kg·min)持续静脉泵入,静点替罗非班约10 min后出现全身发冷、颤动,伴呼吸困难等不适,考虑对替罗非班过敏,立即停药并给予地塞米松10 mg静推后症状逐渐缓解,后未再诉胸痛等不适,查体未见皮肤黏膜皮疹及出血表现,未做其他处理;第2天查白细胞10.28×109/L,红细胞4.59×1012/L;血红蛋白130 g/L,血小板30×109/L;肝肾功能、电解质、凝血功能等未见异常，患者无皮肤、黏膜与内脏出血及皮疹表现,复查血常规(外周血涂片人工计数)排除了假性血小板减少症,考虑药物诱导的继发性血小板减少症,替罗非班可能性大,患者无明显出血表现,冠脉病变不稳定,暂不停用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片及低分子肝素(第2天清晨6∶00抽血送检后上述医嘱已经执行);第3天查血常规，白细胞8.59×109/L,红细胞4.13×1012/L，血红蛋白120 g/L,血小板48×109/L;第4天白细胞9.27×109/L,红细胞4.53×1012/L，血红蛋白130 g/L,血小板99×109/L;第5天白细胞8.64×109/L,红细胞4.45×1012/L，血红蛋白128 g/L,血小板116×109/L;第6天白细胞8.01×109/L,红细胞4.36×1012/L，血红蛋白126 g/L,血小板144×109/L;行冠状动脉造影示左冠状动脉主干无明显狭窄,前降支近段中段弥漫性病变,狭窄85%～95%,第1对角支开口狭窄95%;回旋支近段斑块,狭窄20%;右冠状动脉近段斑块,狭窄30%～40%。对前降支及第1对角支行PCI,分别植入2.5 mm×36 mm及2.25 mm×12 mm药物支架,高压球囊对吻扩张后无残余狭窄,血流TIMI 3级。术后继续口服药物治疗,未再出现心前区疼痛,继续监测血常规均正常。出院后复查至今无胸痛发作,血常规正常。

2 讨论

临床上发现血小板减少,应首先排除假性血小板减少症[6];如为真性血小板减少症,需进一步鉴别原发性血小板减少症及继发性血小板减少症;本例患者既往多次住院、门诊及此次住院检验血小板计数均正常,可以排除原发性血小板减少，考虑继发性血小板减少。患者治疗过程中使用了多种可能诱发血小板减少的药物,包括阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素和替罗非班。

首先可以排除阿司匹林及氯吡格雷。该患者曾长期服用这2种药物,血小板计数均正常,而一般口服氯吡格雷或阿司匹林致血小板减少的发生率极低(12/1 000 000),多在服药后2～3个月内发生,最常见的表现是血栓性血小板减少性紫癜(TTP)[7-8];该患者无微血管病性溶血性贫血及肾脏、肝脏、中枢神经系统等重要脏器微血栓损害的TTP表现;发生血小板减少后，继续服用阿司匹林及氯吡格雷,血小板计数逐渐恢复正常,可排除这两种药物诱发血小板减少的可能。

其次分析肝素类药物诱发的血小板减少症(Heparin-induced thrombocytopia,HIT)可能性。HIT发生率为0.5%～5%[9],分为非免疫介导型(Ⅰ型)和免疫介导型(Ⅱ型)两型。I型主要发生在初次使用肝素类药物1～3 d内,表现为血小板计数一过性轻微减少,极少低于100×109/L,持续时间短,停药后可恢复正常,与该患者表现不符。Ⅱ型HIT属于一种免疫性血小板减少症,多于初次接触肝素后的4～14 d发生[10];7～14 d出现具有诊断水平的血小板减少[11],发生时间晚于Ⅰ型HIT及GIT。是由于肝素与血小板因子4(PF4)形成免疫复合物肝素-PF4,刺激机体形成抗体与之结合,破坏血小板[12],表现为血小板较长时间进行性下降,特异表现是广泛的动、静脉大血管血栓形成而非出血[13]。本例患者血小板减少症在入院24 h内发生(可能发生在过敏反应后数小时内),既往4～5个月内未接触过肝素类药物,入院当日才应用低分子肝素,发生的时间节点与Ⅱ型HIT不符,且无大血管血栓形成的临床表现,继续应用低分子肝素及普通肝素(再次PCI术中)对于血小板计数无影响,排除Ⅱ型HIT的可能性。

最终锁定替罗非班诱导的GIT。目前将替罗非班诱导的GIT定义为用药前最后1次血小板计数正常或高于正常范围,应用24 h内,血小板计数<100×109/L;<100×109/L为轻度GIT,<50×109/L为重度GIT,<20×109/L为极重度GIT[14];轻、重度GIT发生率分别为2.3%和0.3%[15],极重度GIT总发生率大约为0.1%～0.2%[16-17],并非罕见,故在临床工作中需高度警惕其发生。盐酸替罗非班所致GIT发生的独立危险因素包括高龄(>65岁)、低BMI及基线血小板较低(<180×109/L)[18]。

替罗非班诱发的GIT发生时间早,多在用药后1～24 h内发生[12,18],具有自愈性,停药后多可快速恢复正常,血小板恢复时间平均2.1 d(1～6 d)[19]。国内应用盐酸替罗非班后，最早开始发现GIT的中位时间为12 h,最早为1 h,最晚为96 h;GIT至最低值的中位时间为13.5 h,最短时间为1 h,最长时间为96 h;GIT的最低计数为0,血小板恢复至正常范围(>100×109/L)的中位时间为96 h,最短时间为3 h,最长为240 h[20]。国外Tuhta等[21]研究中盐酸替罗非班所致GIT发生时间平均24 h,血小板恢复时间1～6 d。目前认为应用替罗非班后4～8 h是GIT高发时间窗,特别是合并危险因素的患者,因此,无论有无出血症状,用药后4～8 h应常规行血小板计数检查,此后每日复查,同时密切监测患者有无出血症状,以便能够尽早发现GIT[22]。GIT发生时间越早,血小板减少程度越重,恢复时间越长。

本例患者输注替罗非班10 min后，出现全身发冷、颤动,呼吸困难等不适,考虑对替罗非班过敏,立即停药并给予地塞米松10 mg静推后好转,无出血及皮疹等表现,值班医生未考虑到GIT可能,仅仅按照普通药物过敏反应处理,未及时检验血常规,患者继续接受阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板及低分子肝素抗凝治疗,第2日常规检验才发现血小板减少。本例GIT在使用替罗非班后24 h内发生(发生过敏表现时可能开始出现),且为重度(如发生过敏反应时考虑到发生GIT可能,增加检测频率,血小板计数可能更低),约96 h恢复正常,长于平均恢复时间。

替罗非班诱发GIT的可能机制:①免疫反应[15-16]:药物与GPⅡb/Ⅲa受体结合后诱导其构象发生改变,产生新的抗原决定簇,提高了对已存在的相关抗体的亲和力,加速了血小板的破坏清除,部分患者可以出现类似过敏反应的表现。②血小板的转移与再分布:替罗非班与GPⅡb/Ⅲa受体结合后,受体空间构象改变,被肝脾识别,诱导肝脾摄取血小板,循环中血小板减少;当受体解离了替罗非班后空间构象恢复,被摄取的血小板可快速重新回到循环中;GIT患者血小板的恢复速度远远超出血小板的更新速度,与这种转移与再分布有关。

研究表明，替罗非班和肝素类药物联合应用更易出现血小板计数下降,中断替罗非班治疗后多可逆转[23-24];而临床上对肝素/替罗非班相关的血小板减少症进行鉴别十分重要。GIT出血风险较高,对输注血小板的反应好[25];而HIT则多表现为易栓倾向,输注血小板会加重血栓形成而恶化病情。因此,二者联合应用时出现血小板减少症,正确鉴别HIT与GIT对治疗方案选择十分重要。如果无法明确鉴别,但患者仍需抗凝治疗时,建议使用直接凝血酶抑制剂直至确诊。本例患者存在低分子肝素与替罗非班联合用药,停用替罗非班后继续应用低分子肝素抗凝治疗,血小板数量逐渐回升,未再出现缺血事件。

严重GIT存在致命性的出血风险,需要紧急处理。GIT的处理如下:①血小板减少轻微,可不必停药,但应缩短血小板复查间期,密切观察有无出血表现。②发生严重GIT,立即停用替罗非班,停药后如血小板持续不恢复或恢复缓慢,可给予免疫球蛋白[26]及糖皮质激素治疗[27-28];本例GIT发生后，按照过敏反应处理给予停药及糖皮质激素治疗符合上述处理原则,血小板逐渐恢复正常。③输注血小板:当严重GIT出现活动性出血时,应输注血小板治疗[25];但对于无严重出血的严重GIT,则存在不同意见:有学者主张血小板计数低于10×109/L时即使无出血表现,也应预防性输注血小板;但也有学者不主张预防性输注血小板[16,18,29],因为该类患者血小板恢复速度非常快,且发生GIT的人群多为ACS患者,冠脉病变严重或尚不稳定,不必要的输注血小板可能会恶化ACS病情,增加支架内血栓形成风险。④是否停用其他抗栓药物:有学者主张如果血小板计数没有降至<2×109/L,且患者未见严重出血时,可以继续使用阿司匹林和氯吡格雷[28],尤其是冠脉病变严重患者;本例患者发生GIT时考虑冠脉病变不稳定,无临床出血表现,在临床严密监测情况下,未停用其他抗栓治疗。而目前国内报道的替罗非班所致的多数严重GIT病例,无论是否出现严重出血症状,均停用所有抗栓药物;仅少数病例继续应用其他抗栓药物。结合本病例的处理及预后,这种处理方式值得进一步研究商榷。

盐酸替罗非班所致重度GIT的出血事件,多数为皮肤黏膜瘀点、瘀斑、牙龈出血,少有严重出血事件发生,血小板计数与患者出血倾向相关性较差。其原因可能是:①停用替罗非班后,血小板数量及功能迅速恢复;且血小板功能恢复较数量快,而前者对于出血的发生更加重要[29];②体内存在其他凝血及止血应急机制:白细胞及纤维蛋白原在凝血及血栓形成中起重要作用。但与未发生GIT的患者相比,发生GIT的患者预后较差,不良事件(如：死亡、心肌梗死、旁路移植手术或者额外的PCI术)发生率更高[30],这也可能与停用其他抗栓药物甚至输注血小板导致血栓倾向加重有关。如何正确评估出血风险，指导进一步治疗非常重要。如综合评价出血风险较低,即使血小板计数较低,也可不必等待血小板数量完全恢复正常,尽早恢复抗栓治疗,保证ACS原发病得到有效治疗[31]。

总之,虽然替罗非班导致的GIT发生率较低,但随着替罗非班在ACS治疗中的应用越来越广泛,目前GIT在临床并非罕见,应警惕其发生,尤其是出现过敏反应时,即使无明显出血表现,其发生GIT的可能性也极大,不应视为单纯的过敏反应,注意复查血常规,早发现、早诊断、早处理,确保临床用药安全。

[1] Rahman N,Jafary FH.Vanishing platelets:rapid and extreme tirofiban-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction[J].Tex Heart Inst J,2010,37(1):109-112.

[2] 韩雅玲.中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)[J].中华心血管病杂志,2012,40(4):271-277.

[3] Steg PG,James SK,Atar D,et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J].Eur Heart J,2012,33(20):2569-2619.

[4] O′Gara PT,Kushner FG,Ascheim DD,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(4):e78-e140.

[5] Dasgupta H,Blankenship JC,Wood GC,et al.Thrombocytopenia complicating treatment with intravenous glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors:a pooled analysis[J].Am Heart J,2000,140(2):206-211.

[6] Sane DC,Damaraju LV,Topol EJ,et al.Occurrence and clinical significance of pseudothrombocytopenia during abciximab therapy[J].J Am Coll Cardiol,2000,36(1):75-83.

[7] Balamuthusamy S,Arora R.Hematologic adverse effects of clopidogrel[J].Am J Ther,2007,14(1):106-112.

[8] Guo YL,Li JJ,Yuan JQ,et al.Profound thrombocytopenia induced by clopidogrel with a prior history of long-term safe administration[J].World J Cardiol,2010,2(6):160-162.

[9] 罗晓丽,邹雪,谢红英,等.冠状动脉介入术后肝素相关性极重度血小板减少症一例报告[J].中国介入心脏病学杂志,2012,20(1):48.

[10]赵青,张抒扬.肝素诱导的血小板减少:从机制到决策[J].中华内科杂志,2013,52(4):348-350.

[11]Ahmed I,Majeed A,Powell R.Heparin induced thrombocytopenia:diagnosis and management update[J].Postgrad Med J,2007,83(983):575-582.

[12]Gurbuz AT,Elliott WG,Zia AA.Heparin-induced thrombocytopenia in the cardiovascular patient:diagnostic and treatment guidelines[J].Eur J Cardiothorac Surg,2005,27(1):138-149.

[13]Linkins LA,Dans AL,Moores LK,et al.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(2 Suppl):e495S-e530S.

[14]Abrams CS,Cines DB.Thrombocytopenia after treatment with platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors[J].Curr Hematol Rep,2004,3(2):143-147.

[15]Elcioglu OC,Ozkok A,Akp1nar TS,et al.Severe thrombocytopenia and alveolar hemorrhage represent two types of bleeding tendency during tirofiban treatment:case report and literature review[J].Int J Hematol,2012,96(3):370-375.

[16]Aster RH.Immune thrombocytopenia caused by glycoprotein IIb/IIIa inhibitors[J].Chest,2005,127(2 Suppl):53S-59S.

[17]Bougie DW,Wilker PR,Wuitschick ED,et al.Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand-occupied GPIIb/IIIa[J].Blood,2002,100(6):2071-2076.

[18]McClure MW,Berkowitz SD,Sparapani R,et al.Clinical significance of thrombocytopenia during a non-ST-elevation acute coronary syndrome.The platelet glycoprotein IIb/IIIa in unstable angina:receptor suppression using integrilin therapy (PURSUIT) trial experience [J].Circulation,1999,99(22):2892-2900.

[19]Razakjr OA,Tan HC,Yip WL,et al.Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention[J].J Interv Cardiol,2005,18(1):33-37.

[20]王静,李纳傧,崔炜.国人应用盐酸替罗非班致重度血小板减少的危险因素文献分析[J].临床荟萃,2015,30(4):361-366.

[21]Tuhta AG,Ye,Köprülü D.Tirofiban-associated acute thrombocytopenia[J].Acta Cardiol,2006,61(5):577-579.

[22]Dursunoglu D,Taskoylu O,Gür S,et al.Tirofiban-induced acute profound thrombocytopenia after primary angioplasty[J].Asian Cardiovasc Thorac Ann,2013,21(1):74-76.

[23]徐立,杨新春,王乐丰,等.急性心肌梗死急诊介入治疗联合应用替罗非班发生血小板减少症的临床分析-替罗非班可能的副作用[J].中国介入心脏病学杂志,2008,16(1):5-7.

[24]于翔,卢成志,蔡林,等.替罗非班在急性心肌梗死介入治疗术后的临床疗效及安全性研究[J].中国实用医药,2010,5(28):22-24.

[25]Said SM,Hahn J,Schleyer E,et al.Glycoprotein IIb/IIIa inhibitor-induced thrombocytopenia:diagnosis and treatment[J].Clin Res Cardiol,2007,96(2):61-69.

[26]Huxtable LM,Tafreshi MJ,Rakkar AN.Frequency and management of thrombocytopenia with the glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists[J].Am J Cardiol,2006,97(3):426-429.

[27]替罗非班治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病专家共识组.替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志,2013,52(5):434-439.

[28]李岚,姜述斌,帕尔哈提,等.替罗非班诱导严重血小板减少症七例[J].中国循环杂志,2009,24(4):317.

[29]左艳,娄世锋,张颖,等.血栓弹力图在重度血小板减少者中的应用[J].检验医学与临床,2011,8(16):1931-1932,1934.

[30]Arnold DM,Nazi I,Warkentin TE,et al.Approach to the diagnosis and management of drug-induced immune thrombocytopenia[J].Transfus Med Rev,2013,27(3):137-145.

[31]卞秋武,谭强,孙丽敏,等.血栓弹力图及血小板参数检测替罗非班致极重度血小板减少症1例[J].中国急救医学,2013,33(5):478-480.

Tirofiban-inducedacuteseverethrombocytopenia:acasereportandliteraturereview

QIU Jing-weia*,PU Kuib

(a.Third Department of Cadres′ward,b.Internal Medicine-Cardiovascular Department,the 254th Hospital of PLA,Tianjin 300142,China)

ObjectiveTo explore the clinical characteristics,etiologies,differential diagnosis and control strategy for severe tirofiban-induced thrombocytopenia(GIT),and provide information for clinical practice.MethodsThe clinical data of 1 patient diagnosed with acute coronary syndrome (ACS),who was treated with tirofiban admitted to our hospital,was collected and retrospectively analyzed,and related literatures were reviewed.ResultsThe count of platelets was normal in the case before medication;shivering and respiratory distress occurred in 10 min after administration of tirofiban,and drug administration of tirofiban was immediately halted;anti-anaphylactic treatment,such as glucocorticoids,was actively adopted,and the patient′s clinical manifestations were relieved rapidly.The count of platelets seriously declined on the next day.The minimal count of platelets was 30.0×109/L without manifestation of bleeding.The antithrombotic and anticoagulant therapy countinued,without platelet infusion of treatment with glucocorticoids or immunoglobulin,the count of platelets recovered after 96 h.ConclusionThe clinical efficacy of tirofiban on ACS is definite,but we should be on guard against the occurrence of GIT during early stage of tirofiban treatment,especially in 24 h.When allergic reactions caused by tirofiban occur,the count of platelets should be detected in time in order to ensure safety in clinical medication instead of being treated as a simple allergic reaction.

Thrombocytopenia;Tirofiban;Allergic reation;GlycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists

2017-03-12

解放军254医院a.干部病房三科,b.心血管内科,天津 300142

*

10.14053/j.cnki.ppcr.201711013