亚临床甲减L-T4干预治疗的前瞻性病例对照研究
2017-12-06刘晓楠赵晓娟
鲁 丽,孙 鑫,单 玲,王 洋,刘晓楠，赵晓娟*
亚临床甲减L-T4干预治疗的前瞻性病例对照研究
鲁 丽1,2,孙 鑫1,单 玲1,王 洋1,刘晓楠2，赵晓娟2*
目的观察亚临床甲状腺功能减退症(亚临床甲减，SCH)患者用左甲状腺素(L-T4)干预治疗对血脂、血压、心率、心功能的影响。方法根据1周内2次促甲状腺激素(TSH)>4.8 mU/L且游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)正常为标准，于2015年7月至2016年4月分别从我院体检中心筛查出SCH患者11例，内分泌科门诊收集SCH患者86例，共计97例随机分成4组，随访1年，TSH≥10.0 mU/L且未干预者为A组(11例)，TSH≥10.0 mU/L且用L-T4干预者为B组(23例)，4.8 mU/L
亚临床甲状腺功能减退症(SCH);左甲状腺素(L-T4);血脂;血压;心率;心功能
0 引言
亚临床甲状腺功能减退症(Subclinical hypothyroidism,SCH)又称亚临床甲减、亚甲减，是指血清促甲状腺激素(TSH)升高，而游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)在正常范围的甲状腺疾病，是一种实验室诊断。亚临床甲状腺功能减退症是一个常见的临床问题，但对这一疾病的临床意义、对心血管系统的影响和是否应对其治疗存在许多争议[1-2]。
有报道，SCH可以导致血脂代谢异常，从而引起缺血性心脏病的发病率升高[3-4]。随着TSH水平的升高，风险相应增加，且TSH水平≥10.0 μg/L的患者发病率最高[5]。SCH还可以进展为临床甲状腺功能减退症(又称临床甲减或甲减)，引起更大的危害，因此，近年来SCH已成为内分泌学界关注的热点问题之一，并且SCH患者是否必须进行甲状腺激素替代治疗尚存在争议。国外文献对替代治疗的作用，尤其是对脂类作用结果的报道不一[5]。目前还很少有随机对照研究来评估甲状腺激素替代治疗对心血管疾病的影响，其能否改善生命质量也不确定。本课题采用前瞻性研究的方法，观察SCH患者应用左甲状腺素(L-T4)干预治疗对血脂、血压、心率及心功能的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料 2015年7月至2016年4月，从我院体检中心的1 990名健康人中进行采样，测定其血清TSH，1周内2次TSH>4.8 mU/L者测定FT3和FT4，从中筛选出同意进入队列的SCH患者共11例，其中男1例，女10例，平均年龄(38.15±10.09)岁。
同一时期，从门诊患者中收集SCH患者共86例(既往甲亢患者停药至少16个月以上，甲减患者停药至少6个月以上)，其中男4例，女82例，平均年龄(42.03±13.55)岁。
将上述97例SCH患者根据TSH值及是否应用甲状腺素替代治疗情况随机分为A、B、C、D四组以作对照(见表1)，年龄15～68岁，平均年龄(41.44±13.11)岁。
表1 SCH病例的分组(例)
将相关事宜告知本人并取得本人同意，受试者签署知情同意书。
1.2 SCH患者随访时间及随访内容 对上述SCH患者进行1年的随访，每3个月随访1次，由同一调查者对全部采样人群进行体格检查，清晨空腹检测TSH、FT3、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)及血脂浓度，同时监测射血分数，用射血分数来评价心功能，并根据甲功结果调整L-T4剂量，使TSH尽可能达到或接近正常范围。
1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件，均数之间的比较采用方差分析和t检验，P<0.05为差异有统计学意义。TSH为正偏态分布，转化为对数形式后再进行统计分析。
2 结果
2.1 完成随访病例的一般状况 在体检中心入组的11例中，2例失访；门诊收集的86例中，13例失访。共97例中，有82例完成随访，总随访率为84.5%，其中A组完成90.9%(10/11)，B组完成82.6%(19/23)，C组完成81.1%(30/37)，D组完成88.5%(23/26)。L-T4剂量为25～100 μg/d。
2.2 各项指标情况
2.2.1 血脂 随访前，A、B组间总胆固醇(TC)比较差异无统计学意义(P>0.05)，L-T4干预后，B组的TC较A组降低[(4.13±0.19)mmol/L vs.(4.92±0.27)mmol/L]，差异有统计学意义(P<0.05)；而C组和D组随访前后及组间TC 差异无统计学意义(P>0.05)。三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、高密度酯蛋白胆固醇(HDL)在各组之间及随访前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
2.2.2 心率、血压和心功能 虽然各组随访前后心率和收缩压均较随访前略有降低，但随访前后、干预组和未干预组之间受试者心率、收缩压比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
B组和C组随访后舒张压比较差异有统计学意义，而其余各组随访前后及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。B组和D组(干预组)随访后射血分数的平均值较用药前略有提高，而A组和C组(未干预组)随访后射血分数较随访前略有降低，而且B组和D组也分别略高于A组和C组，但随访前后、干预组和未干预组之间的射血分数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。
3 讨论
SCH在一般人群的总体发病率是4%～10%，在60岁以上老年女性中可达到20%，女性远远高于男性[6]。SCH对人体的危害及是否需要治疗的相关研究结果存在争议。
表2 SCH患者随访前后血脂平均值变化
表3 随访前后各项指标平均值比较
注：*与随访前比较，P<0.05
有研究表明，SCH是增加心血管疾病的危险因素，其本身也可能是一项独立的危险因素[6-8]。SCH患者的C反应蛋白、胰岛素、脂蛋白a、TC和LDL等较高，而且TSH≥10 mU/L的SCH患者发生高TC血症及高LDL血症的几率更高，年轻患者(<65岁)的SCH与冠心病、心力衰竭和脑血管病风险增加有关[5]，而且是急性失代偿性心力衰竭患者不良心血管事件的独立预测因素[9]。但有研究表明，SCH患者血清TC、LDL、HDL水平与正常人群无显著差异[10-11]，尤其是TSH<10 mU/L的患者。这些争议可能与TSH水平、实验设计的不同、样本量较小、个体差异及应用替代治疗的剂量不同及血脂水平有关。
除SCH与冠心病、动脉粥样硬化之间的关系尚存在争议外，SCH的另一个争议为是否需要甲状腺激素替代治疗。有研究表明，SCH患者动脉壁硬化的发生率升高，适当的治疗能够逆转这种异常，使SCH患者TC、LDL、脂蛋白a的水平降低，改善血压等与心血管风险相关的许多临床和生物化学参数[8,12-15]。应用L-T4治疗SCH可以改善血管内皮功能(独立于其他心血管疾病的危险因素[4,16])，从而也可以降低心血管疾病的发病率和死亡率。治疗后，无论是甲减还是甲亢患者血脂的改善都与FT4水平的变化相关。英国一项研究显示，对100例SCH患者(TSH平均值为6.6 mU/L)应用L-T4治疗后，心血管危险因素明显改善，并证实这种危险因素的改善与FT4水平的升高有关[17]；中国一项研究也证实，SCH患者类二十烷酸的代谢明显改变，L-T4治疗可改善血清类花生酸的水平异常[18]，来自磷脂的类花生酸在氧化应激和免疫功能和炎症过程中起关键作用。但上述2项研究都只观察了3个月，仍需要长期的观察来证明一些短期效应是否能够降低发病率或死亡率[17]。Gullu等[11]对TSH<10 mU/L患者的研究发现，SCH患者经替代治疗后没有出现生化指标(包括血脂)的改变。关于甲状腺素激素替代对亚临床甲状腺功能减退的心血管死亡率的有益影响的证据很少[19]，L-T4对具有SCH的老年人没有明显的益处[1,10,20]。因此，治疗和监测SCH的益处还不太确定。
以往的研究建议应用L-T4治疗SCH的推荐剂量是50～75 μg/d[21]，也有学者应用固定剂量100 μg/d[17]。本研究采用前瞻性对照研究对97例SCH患者进行随访研究，而且根据TSH值的高低分组，依据甲功结果调整L-T4剂量，使TSH尽量在正常范围之内，观察L-T4干预治疗对血脂、血压、心率、心功能及其转归的影响。本研究结果表明，对TSH≥10 mU/L的SCH患者，用L-T4替代治疗，可降低TC的水平，对TSH<10 mU/L的患者则意义不大；而对于TG、HDL、LDL，无论TSH水平高低，用L-T4替代治疗均无益处。Gharib等[2]不赞成对TSH在4.5～10 mU/L之间的SCH患者进行常规甲状腺激素替代治疗，但一致认为对TSH≥10 mU/L的患者进行治疗是合理的。
关于SCH与高血压的关系，目前发表的文章较少，结论也不同。有些学者认为SCH与高血压相关[15]，而其他研究者则认为与高血压无关[22]，但这些研究项目的样本量较小(35～57例)。关于替代治疗对血压作用的文章也少见。虽然本研究结果显示，治疗后TSH≥10 mU/L的SCH患者的舒张压水平较治疗前降低，但未干预组SCH患者舒张压水平在随访前后也有明显差异，因此，不能确定是L-T4替代治疗所带来的益处，考虑各组舒张压水平的下降可能与患者知道病情后自我生活方式的调整有关，所以还不能确定替代治疗是否对降低SCH患者的舒张压有益，与Arinzon等[23]的研究(26例)结论(其认为替代治疗对SCH患者是有益的，可以降低血压)不同。
甲状腺素水平的降低可导致左室收缩和舒张功能的下降[24]，而L-T4替代治疗对左室功能的改善表现出了有争议的结果[24-25]。有研究表明，甲状腺素替代治疗可改善左室[24]和右室[25]的收缩和舒张功能，但这一观点也还没有受到完全的认同。本研究结果显示，虽然干预者随访后射血分数较用药前略有提高，且未干预者随访前后射血分数的平均值略有降低，但差异均无统计学意义，说明SCH对心功能影响不大，应用甲状腺素替代治疗对其也无明显影响。一氧化氮(NO)水平可能是SCH患者心血管风险的可靠的生物标志物。建议血清NO水平可能是SCH患者L-T4替代疗法的引入和剂量的指标。未来的研究应着重于理解NO在生理及病理生理条件(如甲状腺功能减退及其临床相关性)中作用的分子机制[26]。但是仍缺乏随机对照试验证据来表明L-T4治疗是否可以预防这些风险。因此，应慎重考虑患者的年龄、症状、甲状腺抗体及心血管疾病等是否是治疗SCH的决定因素[5]。
总之，L-T4干预对SCH患者TG、HDL、LDL、血压及心功能无明显益处；对于TSH>10.0 mU/L的SCH患者，应用L-T4可降低TC水平。
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Levothyroxinetreatmentforsubclinicalhypothyroidism:aprospectivecasecontrolstudy
LU Li1,2,SUN Xin1,SHAN Ling1,WANG Yang1,LIU Xiao-nan2,ZHAO Xiao-juan2*
(1.the People′s Hospital of Liaoning Province,Shenyang 110023,China;2.the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)
ObjectiveTo assess the effect of L-T4intervention treatment for subclinical hypothyroidism on lipid profiles,blood pressure,heart rate and heart function.MethodsEleven patients from the Center of Health Examination and 86 from out-patient clinic of Endocrine Department with SCH (TSH>4.8 mU/L and FT3,FT4levels in the normal reference range) were identified from the laboratory database after they had had at least two TSH tests in a week and one thyroid function test measured from July 2015 to April 2016.These 97 participants were randomly divided into 4 groups according to the level of TSH and with or without treatment with L-T4,then follow-up lasted for one year.The 34 patients with TSH≥10.0 mU/L were divided into two groups:23 in group B with L-T4intervention and 11 in group A without.The other 63 patients with 4.8 mU/L Subclinical hypothyroidism (SCH);L-T4;Blood lipid;Blood pressure;Heart rate;Heart function 2017-08-24 1.辽宁省人民医院内分泌科，沈阳 110023；2.中国医科大学附属第一医院内分泌科,沈阳110001 国家自然科学基金(81570711);辽宁省自然科学基金(201602426) * 10.14053/j.cnki.ppcr.201711005
