不明原因肝功能异常患者病理结果及临床资料分析

冯舒婷 朱肖鸿 余选良

·调查研究·

不明原因肝功能异常患者病理结果及临床资料分析

冯舒婷1朱肖鸿2余选良1

不明原因；肝功能异常；病理特点；临床表现

不明原因肝功能异常患者往往在临床病史、实验室检查及影像学等方面均无明显特异性，其肝损害通过常规检查无法明确，而肝活检作为了解肝组织的病理变化及明确诊断的“金标准”，具有一定可行性[1]。本研究收集了33例以“肝功能异常待查”收治入院的患者，并对其行B超定位下快速1秒肝穿刺，通过对病理结果与临床资料的分析以便为今后临床治疗提供依据。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 资料来源于浙江中医药大学附属第一医院感染科2014年12月—2016年6月以“肝功能异常原因待查”收治的住院病历。纳入标准[1]：（1）肝功能不同程度反复异常，否认心、肺、脾、胃、肾等重大内科病史；（2）否认饮酒史、肝损药物服用史；（3）肝病相关血清学检查、B超、影像学均无异常。选取符合上述标准患者33例，男12例，女21例，平均34～67岁，平均年龄（52.18±9.46）岁，平均病程（4.06±2.39）年。

1.2 实验室指标 肝穿前检查项目：血常规+CRP、大便常规+OB、尿常规、生化类、凝血类、肿瘤类、乙肝三系、ANA谱、肝炎类、自身免疫性肝炎抗体测定、心电图、胸部CT、腹部B超等。检测仪器及型号：（1）血常规+CRP：贝克曼 DxH800；（2）尿常规：sysmex UF-1000i，AUTION MAX AX-4030；（3）生化类：雅培 c16000；（4）凝血类：sysmex CA-7000；（5）肿瘤类：Snibe MAGLUMI2000；（6）乙肝三系：雅培 i2000；（7）ANA 谱：EUROBLotMasterⅡ全自动免疫印迹仪；（8）大便常规+OB、肝炎类、自身免疫性肝炎抗体测定：显微镜下人工检测。

1.3 肝组织获取方法 在B超引导下行“肝脏活检术”，术前予止血敏500mg肌注预防出血，术中患者取左侧卧位，右腋前线第8、9肋间为穿刺点，常规消毒，铺洞巾，以2%利多卡因液局部麻醉达肝包膜层，进18G穿刺针（由巴德医疗科技（上海）有限公司生产），切割得一长约1.5cm肝脏组织，以福尔马林液固定保存，送复旦大学病理系统一标准阅片。术后予穿刺处沙袋加压腹带包扎，绝对卧床休息24h，心电监护6h。勿用力屏气，禁浴。予止血芳酸静脉滴注，1天1次，预防出血，24h后复查肝脏B超。

1.4 自身免疫性肝病（AIH）、药物性肝损伤（DILI）量化方法 AIH综合诊断积分系统（1999年）[2]标准如下：总评分≥16分为明确的AIH，10～15分为可能的AIH。RUCAM是现今DILI诊断使用相对比较合理、全面、简便、准确率高的评分量表[3]，评分判定意义：＞8 分，极可能；6～8 分，很可能；3～5 分，可能；1～2分：不太可能；≤0分，可排除。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0软件进行统计处理，正态分布数据以（±s） 表示，两组间比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 33例不明原因肝功能异常患者肝组织活检诊断 33例不明原因肝功能异常患者除8例（6例为非特异性炎症+2例轻度脂肪变性）未明确诊断外，其余25例经肝活检术后均明确诊断，具体疾病构成比见表1。

表1 33例不明原因肝功能异常患者肝组织活检诊断

表2 33例不明原因肝功能异常患者病理诊断和临床表现的相关性

2.2 病理诊断和临床表现的相关性 见表2。

2.3 12例病理诊断为AIH患者治疗前诊断评分见表3。

表3 12例病理诊断为AIH患者治疗前诊断评分

2.4 7例病理诊断为DILI患者RUCAM量化评分见表4。

表4 7例病理诊断为DILI患者RUCAM量化评分

2.5 病理特点与临床资料 （1）12例自身免疫性肝炎患者中11例肝组织病理可见肝小叶内散在点灶状坏死，门管区中度以上炎症伴界面性肝炎及淋-浆细胞浸润，相邻肝细胞呈花环样排列。另外1例不具有典型病理表现，提示目前处于静止期。按炎症纤维化程度分级[4]：其中 4例 G2S2，6例 G3S2，1例 G3S3，1例G3S4。据评分标准有7例≥16分，为明确的AIH，5例 10～15分，为可能 AIH。（2）1例原发性胆汁性肝硬化病理可见小叶内散在点灶状坏死，伴肝细胞脂肪变性（5%＜F＜33%，以小泡性为主），门管区中度炎症，个别门管区重度炎症，以变性坏死胆管为中心，大量淋巴细胞单核样细胞集聚组成肉芽肿，个别门管区小胆管内胆汁淤积。患者消化道症状显著，主要表现为乏力、纳差，剑突下隐痛，偶有恶心。实验室检查肝功能示γ-GGT偏高，ANA谱1:100，余辅检均无殊。（3）7例药物性肝损伤病理可见肝小叶内散在点灶状坏死及肝索内可见凋亡小体伴中央门静脉炎，肝细胞脂肪变性，门管区轻度以上炎症，炎症坏死区可见中性或嗜酸性白细胞浸润。本组7例DILI患者以肝细胞损伤型为主（4/7，57.1%），其中4例在肝活检前确认有特殊药物服用史，其余均否认。经肝穿病理考虑DILI后，追问病史，有1例曾服用过抗结核药物，其余2例近期曾服用过中药或感冒药等。因此在病因不明肝功能异常患者应反复详细询问用药史以提高DILI诊断率。临床表现方面多有明显的消化道症状、黄疸。实验室检查以谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）异常升高为主。据评分标准有1例≥8分：极可能，2例介于6～8分：很可能，4例介于3～5分：可能。（4）4例非酒精性脂肪性肝病病理均可见肝细胞脂肪变性（F均＞5%）伴气球样变及点灶状坏死，门管区无炎症。这4例患者体型中等，其中3例为脂肪性肝炎，1例既往确认有脂肪肝病史多年。除肝功能反复异常多年，临床表现及其他实验室检查均未见明显异常。（5）1例肝内胆汁淤积经肝活检后病理可见肝小叶结构紊乱，小叶内散在点灶状坏死，肝细胞明显胆汁淤积，以扩张含有胆栓的毛细胆管为中心，肝细胞以腺泡样排列，门管区中度炎症伴界面肝炎。临床表现方面：未见明显消化道症状，体格检查示皮肤巩膜黄染明显，小便黄。实验室检查肝功能提示碱性磷酸酶（ALP）、γ-转肽酶（γ-GGT）持续偏高，ANA谱处于临界状态，余辅检无特殊。

3 讨论

此次研究的33例不明原因肝功能异常患者在肝穿刺前，仅依据其临床表现、病史、实验室检查很难确诊，这就需要借助有效的特异性检查，目前肝活检被誉为明确肝脏疾患公认的“金标准”。本研究显示，自身免疫性肝病（AILD）（包括 AIH、PBC）、DILI为不明原因肝功能异常患者最常见的原因。其中，AILD是由自身异常免疫反应介导的肝脏疾患，起病相对比较隐匿，好发于中老年女性，目前临床上该病检测手段比较多，但尚没有哪一项指标能够用于确诊[5]，临床医师需从患者的临床表现、实验室检查（血清生化学、免疫球蛋白、γ-球蛋白、ANA谱、自身免疫性肝炎抗体测定、肝炎类等）、肝组织学检查（界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花样改变、穿入现象、小叶中央坏死）等方面来综合判定[2]。本研究中13例AILD患者入院时消化道症状显著，黄疸、肝掌、蜘蛛痣均较明显。实验室检查：6例患者血常规均提示血三系有不同程度降低；ANA谱提示4例1:100，4例1:320，4例＜1:100。但仅凭以上参考指标确诊依据仍不足，因此需通过肝活检进一步明确诊断，以便进一步指导临床治疗。其中1例AIH患者合并DILI，1例PBC合并DILI，不排除由DILI介导引起的自身免疫反应。随着人民生活水平的提高以及健康意识的增强，各种各样的滋补品、保健品、中药制剂的滥用导致不明原因肝功能异常发生率越来越高，这一类患者所致疾病统称为DILI，发病机制尚不明确，可能与遗传易感性相关，同时患者的年龄、性别、基础疾病的状况也会导致并促进DILI的发展[6]。此次研究7例DILI患者多有明显消化道症状及体征，实验室检查均有不同程度AST、ALT、胆红素水平的升高，与病毒性肝炎临床表现及实验室检查相似，极易误诊，所以临床医师往往会建议患者选择有创肝活检来明确病因，同时也要注重患者既往用药史的询问。4例NAFLD患者男女比例3:1，其中1例既往有脂肪肝病史，临床表现多不显著，实验室检查提示肝功能AST、ALT轻度异常，余常规辅检均无殊，病理可见明显肝细胞脂肪变性，NALFD活动度积分（NAS）[7]均≥3分。6例非特异性炎症患者入院时消化道症状显著，体征不甚明显，临床容易误诊为病毒性肝炎及其他非病毒性慢性肝病。

本研究结果显示，自身免疫性肝病和药物性肝损伤是不明原因肝功能异常最主要的原因，这2种疾病均缺乏明显特异性，给临床医师的诊断及治疗带来极大的阻碍，需要今后不断加强对这类疾病的认识及警惕，必要时可借助有创肝活检明确诊断[8]。肝活检目前虽然在肝脏疑难疾患诊断中占有不可或缺的地位，但此次研究仍有8例（6例非特异性炎症和2例轻度脂肪变性）未明确病因，可能与取材部位、病变范围等多种因素有关，操作前应与患者沟通，注意临床资料、实验室检查、影像学等多种手段的综合使用[9]。

［1］吕娇健，邹海，葛宇黎，等.77例不明原因肝功能异常患者的临床与病理特点［J］.中国微生态学杂志，2014，26（7）：821-825.

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［3］于乐成，茅益民，陈成伟.药物性肝损伤诊治指南［J］.肝脏，2015，31（10）：1752-1769.

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［5］范平，江军，何维新，等.不明原因肝功能异常患者中自身免疫性肝病的临床分析［J］.胃肠病学，2010，15（9）：544-547.

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［7］中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）［J］.中华肝脏病杂志，2010，18（3）：163-166.

［8］张思敏，周海东，赵琳，等.不明原因肝功能异常患者的病因分析［J］.肝脏，2014，19（1）：31-33.

［9］王菊，郑建铭.非病毒性肝炎引起肝功能异常的病因分析［J］.黑龙江医学，2011，35（12）：909-910.

1浙江中医药大学第一临床医学院（杭州 310053）；2浙江省中医院肝病科（杭州 310006）

朱肖鸿，Tel：13588887589；E-mail：zxh922@sina.com

（收稿：2017-02-10 修回：2017-05-03）