糖尿病足患者血浆同型半胱氨酸水平的变化及其临床意义

杨丽鸣　冯继明　齐慧娟　索林格　赵蓓俊　汪玖瑛

[摘要] 目的 研究糖尿病足患者血浆同型半胱氨酸水平的变化及其临床意义。 方法 选取2014年4月—2015年5月该院收治的75例糖尿病患者为研究对象，分为糖尿病足组（DF组）37例和糖尿病组（DM组）38例，以及31名健康者作为对照组（NC组）。检测Hcy、FFA、C肽及其它生化指标，分析各组之间Hcy水平的变化以及多种生化指标与Hcy升高的相关性。 结果 DF组Hcy水平显著高于DM组和NC组，均差异有统计学意义（P<0.05）。相关性分析显示，DF组中的Hcy与年龄、病程、HbA1c、FFA呈正相关（P<0.05）；与HDL-C、C肽呈负相关（P<0.01）。二元Logistic回归分析显示Hcy是糖尿病足的影响因素之一。 结论 Hcy是糖尿病足的影响因素之一，可作为糖尿病足的预警和诊断参考依据之一。

[关键词] 糖尿病；2型；糖尿病足；血浆总同型半胱氨酸

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）07（b）-0032-03

Changes and Clinical Significance of Plasma Homocysteine Level of Diabetes Foot Patients

YANG Li-ming， FENG Ji-ming， QI Hui-juan， SUO Lin-ge， ZHAO Bei-jun， WANG Jiu-ying

Endocrinology Department， Huangpu District traditional Chinese and Western Medicine Hospital， Shanghai， 200010 China

[Abstract] Objective To research the changes and clinical significance of Plasma homocysteine level of diabetes foot patients. Methods 75 cases of diabetes patients from April 2014 to May 2015 were selected as the research objects and divided into the diabetic foot group with 37 cases and diabetes group with 38 cases and 31 cases of health people were selected as the control group， and the Hcy， FFA， C peptide and other biochemical indexes were tested and the changes of Hcy level and correlation between most biochemical indexes and increase of Hcy in each group were analyzed. Results The Hcy level in the DF group was obviously higher than that in the DM group and NC group（P<0.05）， and the correlation analysis showed that the Hcy in the DF group was positively correlated with the age， disease course， HbA1c， FFA（P<0.05）， negatively correlated with HDL-C and C peptide（P<0.01）， and the binary logistic regression analysis showed that Hcy was one of the influence factors of diabetic foot. Conclusion Hcy is one of the influence factors of diabetic foot， which can be used as one of the precaution and diagnosis of diabetic foot.

[Key words] Diabetes； Type 2； Diabetic foot； Plasma homocysteine

空腹血漿总同型半胱氨酸（homocysteine ，Hcy）是一种含硫基的氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物[1]，在体内的代谢需要叶酸和维生素B12的参与，糖尿病（DM）患者由于代谢紊乱导致体内叶酸和维生素B12的缺乏，从而引起体内Hcy水平升高。Hcy参与了血管内皮细胞的潜在改变，可直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化，增强血小板功能，在动脉粥样硬化和血栓形成中发挥作用[2-3]。在糖尿病患者中，胰岛素是影响Hcy水平的重要因素之一，胰岛素可以通过调节肝转硫基酶的活性调节Hcy的浓度。近几年的多项研究显示，2型糖尿病大血管病变（如冠状动脉病变、脑血管病变、外周血管病变））与高Hcy血症密切相关[4]。对糖尿病微血管病变与Hcy血症相关性的研究也逐年增多，但存在许多争议。目前，国内外对Hcy与DF发病及进展的影响和相关性研究和报道较少。该研究选取2014年4月—2015年5月收治的75例患者和31名健康者为研究对象，通过对DF患者的Hcy及相关生化资料进行分析、旨在探讨DF患者Hcy水平变化及与其它生化指标的相关性现，报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例来该院内分泌科病房收治的DF患者和DM患者共75例为研究对象，全部符合WHO1999年糖尿病诊断标准。根据WHO的定义，糖尿病足（diabetic foot，DF）是指与下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部感染、溃疡和（或）深层组织破坏。糖尿病足溃疡按Wagner分级法[5]：0级：有发生足溃疡危险因素存在，但无溃疡；Ⅰ级：皮肤表面溃疡，无感染；Ⅱ级：有较深溃疡，常合并有软组织炎，无脓肿或骨的感染；Ⅲ级：深部感染，伴有骨组织病变或脓肿；Ⅳ级：局限性坏疽（趾、足跟或足背）；Ⅴ级：全足坏疽。DF组37例，其中男17例，女20例，平均年龄（70±10）岁；均为按Wagner分级法0～Ⅰ级患者。DM组38例，其中男16例，女22例，平均年龄（67±11）岁。正常对照组来自该院体检站检查结果正常值者31名，其中男14名，女17名，平均年龄（69±12）岁。排除标准：①均排除近2周服用维生素B6、维生素B12、叶酸药物的患者；②肝肾功能不全的患者；③近期有骨折，精神疾病，恶性肿瘤，甲状腺功能低下病史的患者；④大量摄入咖啡，酒精，吸烟生活方式不良的患者。

1.2 研究方法

采集临床资料包括性别、年龄、身高、体重，计算体重指数（body mass index.BMI）。空腹血浆总同型半胱氨酸（酶法，贝克曼DXC800）。C肽（化学发光法，罗氏411）。游离脂肪酸（ACS-ACOD法，贝克曼DXC800）。空腹抽取静脉血，检测糖化血红蛋白（惠中MQ-2000糖化血红蛋白分析仪），总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（均贝克曼全自动生化仪）。

1.3 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行统计学处理。计量资料以（x±s）表示，行t检验，多组比较采用单因素方差分析，组间差异采用LSD两两比较，Hcy相关因素采用Spearman相关分析和二元Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床与生化指标的比较

3组年龄、BMI，总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）比较差异无统计学意义（P>0.05）；病程、空腹血浆总同型半胱氨酸（Hcy）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、游离脂肪酸（FFA）、C肽差异有统计学意义（P<0.01）。

DF与DM组比较，DF组的病程、Hcy、FFA显著升高（P<0.01）。HDL-C、C肽、TG显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。FPG、HbA1c有下降，但差异无统计学意义（P>0.05）。DF与NC组比较，DF组的Hcy、FPG、HbA1c、FFA显著升高（P<0.01），HDL-C、C肽显著下降（P<0.01）。DM组与NC组比较，Hcy，FPG，HbA1c，FFA显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）。HDL-C，C肽均显著下降，差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。

2.2 糖尿病足患者Hcy水平的Spearman相关性分析

相关性分析显示，DF组中空腹Hcy与年龄、病程、HbA1C、FFA呈正相关（P<0.05）；与HDL-C、C肽呈负相关（P<0.01）。Hcy与BMI、FPG、TC、TG、LDL-C无明显相关（P>0.05）。见表2。

2.3 糖尿病足患者Hcy水平的二元Logistic回归分析

进一步以糖尿病足为因变量，以Hcy为协变量进行二元Logistic回归分析，结果显示在0.05显著性水平下，Hcy差异有统计学意义，OR=1.069。表明Hcy是糖尿病足发病的影响因素之一。见表3。

3 讨论

糖尿病足（DF）是导致糖尿病患者致残、致死的严重慢性并发症之一[6]，外周动脉狭窄及周围神经损害是发生DF的主要原因。下肢动脉粥样硬化作為DM患者常见的大血管并发症，在DF的发病中起了重要作用，可导致管腔狭窄或阻塞，引起肢端供血不足，进而引起缺血性溃疡、局部感染和微循环障碍。同时，神经病变则导致肢体末梢的保护感觉减弱、丧失以及足部生物力学的改变，极易引起机械或温度损伤，一旦受损，最后易发展成为足坏疽。

既往研究[7]表明Hcy是在细胞内由蛋氨酸脱甲基而生成的含硫胺酸，是一种多功能损伤因子，高 Hcy血症诱发心脑血管疾病的机制主要是通过多种途径[氧化应激（产生超氧化物及过氧化物）、一氧化氮途径或直接损伤血管内皮细胞]导致细胞结构和功能的损伤、改变凝血因子功能、引起血管壁巨噬细胞反应及造成血管壁脂肪堆积，参与动脉粥样硬化等血管慢性炎症和血管损伤的早期发病。Hcy的代谢异常导致的高Hcy血症与心血管疾病的病变程度和并发症呈正相关 ，是心脑血管疾病独立的危险因素。该研究选取的DF组的对象均为Wagner分级法0～Ⅰ级患者，病程相对较短，所选糖尿病足患者无明显的其他慢性并发症，故可在比较时排除其他慢性并发症对Hcy的影响。该研究结果显示DF组患者血浆Hcy水平高于NC组和DM组，差异有统计学意义（P<0.01）。研究证实在DF发生和发展过程中，Hcy是一个危险的独立因素。这与既往研究是一致的。研究结果还提示可以将Hcy作为DF发生预警和诊断的实验室参考指标。

该研究中DF组HbA1c和FBG水平显著低于DM组，差异有统计学意义（P<0.01），提示前者血糖控制水平优于后者，其原因可能与随着患者病程的延长及病情的加重，医生和患者对血糖的管理更加重视和规范、患者治疗的依从性更高有关，并已取得相应的治疗效果。既往有研究表明，FFA可通过促进大血管脂蛋白酯酶合成而促进下肢动脉粥样硬化的发生发展[8]，从而导致糖尿病足的发生。DF组FFA与DM组和NC组比较均显著升高，差异有统计学意义（P<0.01），该次的研究证实了上述观点。脂质代谢紊乱与糖尿病足的发生相关，高密度脂蛋白是冠心病的保护因子[9]，可逆载运胆固醇，抗动脉粥样硬化，在糖尿病足的演进过程中起着尤为重要的抗炎与抗栓作用，可抗下肢动脉粥样硬化。DF组中HDL-C与DM组和NC组比较显著下降，差异有统计学意义（P<0.01），该试验研究结果与以往的报导的结果一致。DF组中TG和DM组比较，也有下降，差异有统计学意义（P<0.05），可能由于DF组的患者病情重，反复住院，患者接受了比较系统的血脂管理，也有可能患者病情长，比起DM的患者营养更差，TG降低。DF组的C肽与DM组和NC组比较均显著下降，差异有统计学意义（P<0.01）， DF组的C肽水平低于DM组水平，这是由于DF组的病程明显长于DM组患者的缘故，因为已有研究证实糖尿病患者的胰岛功能随着病程的推移而不断减退[10]。endprint

DF组的相关因素分析Hcy与年龄、病程、HbA1c、FFA呈正相关；与HDL-C 、C肽呈负相关。二元Logistic回归分析显示Hcy是糖尿病足的影响因素之一。这或是因为患者随着年龄的增长、病程的延长，胰岛β细胞的储备和分泌功能逐年下降，C肽逐年下降，血糖控制越来越困难，糖化血红蛋白逐年上升，胰岛素缺乏，胰岛素抵抗越来越明显，影响Hcy的分解代谢，而产生高Hcy血症，患者长期血糖控制不佳，血流处于高凝状态，有利于血栓形成，FFA升高，以致出现脂质代谢紊乱，保护性的HDL-C下降，促进斑块形成，血糖长期升高还导致糖基化终末产物增多，血管内皮细胞受损，加速动脉粥样硬化[11]，最终导致糖尿病足的发生。

综上所述，该研究显示，Hcy是糖尿病足的影响因素之一。DF组患者Hcy水平显著升高与年龄、病程、HbA1c、HDL-C，FFA，C肽与其有相关性，研究提示可以将Hcy作为其DF的预警和诊断的实验室参考依据之一。该研究为横断面研究，样本量小，未能得出Hcy与糖尿病足的因果关系，若能进一步扩大样本量进行前瞻性的研究，得出的结论将更可靠。DF组患者Hcy水平显著增高的确切机制尚不清楚，还有待于进一步深入探讨。

[参考文献]

[1] 谢晓英. 血清同型半胱氨酸水平与糖尿病及其慢性并发症的关系[J].广州医学院报，2011（39）：64-67.

[2] Humprey LL， Fu R， Rogers K， et al. Homocysteine level and coronary artery disease incidence： a systematic review and meta-analysis[J].Mayo Clin Proc， 2008（83）：1203-1212.

[3] Khandanpour N， Loke YK， Meyer FJ， et al. Homocystein and peripheral arterial disease： systematic review and meta-analysis[J].Eur J Vasc Endovasc Surg， 2009（38）：316-322.

[4] Okada E，Oida K，TadaH，et a1.Hyperhomocysteinemia is a risk factor for coronary arteriosclerosis in Japanese patients with typer2 diabetes[J].Diabetes Care，1999（22）：484-490.

[5] Wagner FW.The dysvascular foot：a system for diagnosis and treatment[J].Foot Ankie，1981（2）：64-122.

[6] 祝晓梅，由天辉.血同型半胱氨酸水平与糖尿病足关系的研究[J].井冈山医专学报，2006（13）：37-38.

[7] Austin RC，Lentz SR，Werstuck GH.Role of hyperhomocysterinemia in endothelial dysfunction ahd atherothrombotic disease[J].Cell Peath Differ，2004（11）：56.

[8] 胡珊，陈波.C反应蛋白、游离脂肪酸与糖尿病足早期病变的关系[J].山东医药，2010（50）：38-39.

[9] Franceschini G.Epidemiologic evidence for high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor for coronary artery disease[J].Am J Cardio，2001（88）：9.

[10] 马璐璐，苏绍娟，谭明珠，等.不同糖尿病患者血清C肽水平变化及意义[J].山东医药，2015（27）：82-84.

[11] 柳迎昭.糖尿病足截肢危險因素分析[J].中国医师进修杂志，2007（8）：54-57.

（收稿日期：2017-04-29）endprint