恩替卡韦与拉米夫定初次治疗慢性乙型肝炎疗效比较研究

章员良，邹晓霞，黄 文，彭 辉

(重庆市沙坪坝区人民医院消化内科 400030)

·经验交流·

恩替卡韦与拉米夫定初次治疗慢性乙型肝炎疗效比较研究

章员良，邹晓霞，黄 文，彭 辉

(重庆市沙坪坝区人民医院消化内科 400030)

目的观察恩替卡韦(ETV)与拉米夫定(LAM)初次治疗慢性乙型肝炎(CHB)的疗效。方法选取2013年3月至2015年2月该院门诊确诊的CHB患者104例，分为ETV组和LAM组，每组52例。ETV组予以ETV 0.5 mg/d口服，LAM组予以LAM 100 mg/d口服。观察两组患者治疗前，治疗12、24、48周谷氨酸氨基转移酶(ALT)、HBV-DNA、血清HBV标志物和HBeAg阴转率、HBsAg阴转率水平，记录药物相关不良事件发生率。结果治疗12周，ETV组患者ALT复常率明显高于LAM组，差异有统计学意义(Plt;0.05)；治疗24周，两组患者ALT复常率比较接近，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗12、24、48周,ETV组患者病毒学应答率、部分病毒学应答率均高于LAM组，差异有统计学意义(Plt;0.01)。治疗12、24、48周，ETV组与LAM组患者HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率比较，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。两组不良反应发生率均较低，未出现肾毒性、骨髓抑制、横纹肌溶解或其他不良事件，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。结论ETV治疗CHB在快速抑制HBV、早期促进ALT复常方面明显优于LAM，安全性良好。

慢性乙型肝炎；恩替卡韦；拉米夫定；疗效

中国疾病预防控制中心流行病学调查显示，乙型肝炎病毒(HBV)感染率较前两次(1992年、2006年)持续降低，其中15～29岁人群HBsAg流行率由1992年的9.76%降至2014年的4.38%。但因我国人口基数大，HBV携带者高达1.2亿，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约3 500万，且均为治疗人群。目前国内有5种核苷(核苷酸)类抗病毒药物：拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV)、替诺福韦酯(TDF)。根据2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》，ETV及TDF被列为一线抗病毒药物。LAM作为第1个在我国批准上市的抗HBV药物，其耐药问题逐渐突出，尽管如此其在基层医院的应用仍较为广泛。本文旨在比较分析LAM与ETV初次治疗CHB的疗效及药物安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年3月至2015年2月本院消化肝病门诊104例CHB初治病例，分为ETV组及LAM组。ETV组男28例，女24例，年龄18～57岁；HBeAg阳性20例，HBeAg阴性32例。LAM组男29例，女23例,年龄18～54岁；HBeAg阳性22例，HBeAg阴性30例。入选诊治标准符合2015年中华医学会肝病学分会和感染病学分会最新修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的规定。排除标准：合并其他病毒性肝炎、脂肪肝、药物性肝损害、自身免疫性肝病、肝癌、肝硬化；近期接受过其他保肝降酶药物治疗；曾接受过干扰素、其他核苷(酸)类似物抗HBV治疗；妊娠及哺乳期妇女。两组患者性别、年龄、谷氨酸氨基转移酶(ALT)等一般资料比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)，具有可比性。患者及家属签署知情同意书。

1.2方法 ETV组予以ETV(江苏正大天晴公司)0.5 mg/d口服，LAM组予以LAM(北京万生药业公司)100 mg/d口服。两组均观察1年，治疗12、24、48周分别进行1次疗效检查，48周后仍为部分病毒学应答改换抗病毒药或者联合用药。

1.3观察指标 观察两组患者治疗前，治疗12、24、48周ALT、HBV-DNA、血清HBV标志物和HBeAg阴转率、HBsAg阴转率水平，记录药物相关不良事件发生率。HBV-DNA检测外送重庆市临床检验中心，采用免疫荧光定量PCR检测(lt;500 IU/mL为阴性)；血清HBV标志物使用化学发光法检测，试剂盒购自四川迈克生物科技股份有限公司；肝功能生化检测用美国贝克曼全自动生化分析仪检测。

1.4疗效判断 病毒学应答：治疗过程中，血清HBV-DNA低于检测下限。部分病毒学应答：核苷(核苷酸)类抗病毒药物(NAs)抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24周时HBV-DNA较基线下降幅度大于2 Log10IU/mL，但仍然可以检测到。

1.5统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行分析。计数资料以率表示，组间比较采用四格表χ2检验，检验标准α=0.05，以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

治疗12周，ETV组患者ALT复常率明显高于LAM组，差异有统计学意义(Plt;0.05)；治疗24周，两组患者ALT复常率比较接近，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗12、24、48周,ETV组患者病毒学应答率、部分病毒学应答率均高于LAM组，差异有统计学意义(Plt;0.01)。治疗12、24、48周，ETV组与LAM组患者HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率比较，差异无统计学意义(Pgt;0.05)，只有ETV组1例患者出现HBeAg阴转；两组患者均未出现HBsAg阴转及血清学转换。ETV组患者有3例出现血清乳酸轻度增高，未作处理，后自行恢复正常；LAM组患者有1例出现轻度失眠，经观察1个月后缓解，未中断治疗。两组不良反应发生率均较低，未出现其他肾毒性、骨髓抑制、横纹肌溶解或其他不良事件，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表1。

表1 两组疗效的比较[n(%)]

-：此项无数据

3 讨 论

自1992年国家将乙型肝炎疫苗纳入新生儿计划免疫以来，我国乙型肝炎防控取得了很大成绩，各个年龄段HBsAg流行率均有明显下降。未经治疗CHB患者中约40%可进展为肝硬化或肝癌，而肝癌与慢性HBV感染密切相关,HBV感染导致肝脏慢性炎症是肝损伤和疾病进展的主要驱动因素[1-2]。通过抗HBV治疗，使肝功能长期保持稳定，血液HBV不可检测、最终达到临床治愈，防止肝硬化、肝癌的发生，这也是国内外CHB防治指南公认的治疗目的。抗HBV治疗各种指南推荐长效干扰素及核苷(酸)类似物。长效干扰素因其价格高、不良反应多、不适宜肝硬化患者、相对于口服抗病毒药疗效无明显优势等原因，临床应用受到限制。

LAM是最早上市用于抗HBV药物，至今已有10余年。随着用药时间延长，其耐药发生率较高，引起临床关注。有文献报道，LAM初治CHB患者第1年耐药率14%～32%，之后每年递增15%，到第5年可高达70%[3]。随着耐药的发生，LAM抗病毒疗效随之减弱，导致病情进展加重。ETV是2005年上市的新一代抗HBV药物，其抗HBV作用更强，有很好的生化反应应答率、HBV-DNA抑制率及HBeAg血清学转换率[4]。ETV良好的抗病毒效果主要通过其在体内的磷酸化产物与HBV聚合酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制HBV-DNA合成的3个步骤为启动、逆转录、和合成[5]。此外，ETV还有另一优势，即更高的耐药屏障。ETV的耐药屏障高于LAM，其P基因至少要有3个相应氨基酸位点突变才会导致ETV耐药，而LAM耐药只需1个相应氨基酸位点突变[6-7]。尽管如此，由于各种原因(药物的可及性、处分医生对抗HBV药物的熟知程度、药价等)，CHB患者还需经常用到LAM抗病毒治疗，尤其在基层医院。

本研究发现，ETV组患者病毒学应答率及早期生化反应应答率明显优于LAM组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。治疗24周，两组患者ALT复常率无明显差异。治疗期间，ETV组只有1例患者HBeAg阴转，LAM组患者无HBeAg阴转，明显低于王苓等[8]、孙兴[9]的报道。治疗48周，LAM组患者病毒学应答率及ALT复常率明显高于柴梅[10]的报道结果。

本研究表明，ETV治疗CHB在快速抑制HBV及早期促进ALT复常方面明显优于LAM，两药在治疗期间均未出现影响治疗的明显不良反应，安全性良好。如无药物可及性问题，建议在基层医院应尽量选择高效低耐药的ETV治疗CHB。在HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率、HBsAg阴转率及HBsAg血清学转换率方面，两药均无令人满意的阳性结果。要达到停药条件及临床治愈的要求，两药还有待以后进一步观察研究。

[1]林占洲，卢雪兰，刘彩霞.拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗乙型肝炎肝硬化3年的疗效比较[J].今日药学，2015,25(1)：31-34.

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[7]庄辉，翁心华.核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理[J].中华肝脏病杂志，2013,21(1)：15-22.

[8]王苓，钟冬梅，陈镇涛.恩替卡韦与拉米夫定初次治疗慢性乙肝的效果和安全性比较[J].中国当代医药，2015,22(17)：878-881.

[9]孙兴.拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗慢性乙肝的疗效对比[J].现代诊断与治疗，2015,26(19):4407-4408.

[10]柴梅.联用阿德福韦酯和拉米夫定为慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗的效果分析[J].当代医药论丛，2015,13(18)：282-283.

章员良(1966-)，副主任医师,本科，主要从事胃肠疾病及肝病研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.042

R512.62

B

1671-8348(2017)33-4731-03

2017-05-15

2017-07-22)