贝伐珠单抗联合化疗对转移性结直肠癌患者血清EGFR及HER表达的影响研究

邓立春，盛华明，奚 蕾，刘雄伟，曾 洁，曹向明

(江苏省江阴市人民医院肿瘤科 214400)

论著·临床研究

贝伐珠单抗联合化疗对转移性结直肠癌患者血清EGFR及HER表达的影响研究

邓立春，盛华明，奚 蕾，刘雄伟，曾 洁，曹向明

(江苏省江阴市人民医院肿瘤科 214400)

目的探讨贝伐珠单抗联合化疗对转移性结直肠癌患者血清表皮生长因子受体(EGFR)及人表皮及不良反应生长因子受体(HER)表达的影响。方法选取2013年1月至2016年10月在该院接受治疗的转移性结直肠癌患者60例为研究对象，分为试验组(贝伐珠单抗联合mFOLFOX-6化疗方案)和对照组(mFOLFOX-6化疗方案)，每组30例。观察两组患者的疗效及不良反应，采用ELISA检测患者血清中HER、EGFR的水平。结果治疗后试验组患者治疗总有效率为53.33%，对照组33.33%，差异有统计学意义(Plt;0.05)。治疗后两组患者血清中HER和EGFR水平均有不同程度的降低，试验组比对照组降低的更多，差异有统计学意义(Plt;0.05)。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。结论贝伐珠单抗联合化疗对转移性结直肠癌患者有较好的疗效。

受体，表皮生长因子；贝伐珠单抗；转移性结直肠癌；人表皮生长因子受体

结直肠癌为临床常见的消化道肿瘤，是癌症致死的主要因素之一，对患者家庭和健康产生了严重的影响。伴随着经济的飞速发展，人们的生活和饮食方式发生了很大变化，结直肠的发病率也呈现逐年增加的趋势。关于结直肠癌的治疗，前期患者一般选择手术治疗，这也是唯一可治愈的疗法，但此病的前期没有较为明显症状及体征变化，大部分患者在就诊时病情已到中、后期，后期的患者只可进行化疗或靶向治疗等。传统的化疗药物虽然可改善患者病情，提高其生存时间，但不良反应比较严重[1-2]。随着人们对肿瘤疾病的深入研究，一些受体靶向治疗的药物由此产生，如抗血管的内皮生产因子贝伐珠单抗等，对比传统的化疗药物，可明显改善后期结直肠癌患者的生存质量和时间[3]。近年来，研究比较多的肿瘤标志物是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)，本文探讨贝伐珠单抗联合化疗对转移性结直肠癌患者EGFR及HER表达的影响，为临床治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年1月至2016年10月在本院接受治疗且经活检确诊的转移性结直肠癌患者60例为研究对象，分为试验组(贝伐珠单抗联合mFOLFOX-6化疗方案)和对照组(mFOLFOX-6化疗方案)，每组30例。纳入标准[4]：(1)有可评估肿瘤病灶的存在；(2)结直肠癌的转移病灶与原发病灶均经过病理验证为腺癌；(3)无其他恶性肿瘤疾病史；(4)心、肝肾、血液功能正常，无化疗禁忌证；(5)无高血压疾病史；(6)患者知情并同意参与本研究。排除标准：(1)结直肠癌转移病灶或者原发病灶没有得到病理验证；(2)精神不正常不能表达主观意志；(3)处于怀孕或哺乳期；(4)尿常规检测显示尿蛋白阳性或凝血功能不正常。所有患者前1个月内均未接受过放化疗，生存预期在3个月以上；化疗前均进行了血、尿、大便常规，肝肾功能，血凝状态，心电图和血压等方面的检测，没有发现明显的异常。患者及家属签署知情同意书。两组患者基本资料对比差异无统计学意义(Pgt;0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基本资料对比

1.2方法

1.2.1仪器和药品 主要药品：氟尿嘧啶注射液(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593)；注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20093168)；注射用亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022391)；EGFR单抗、HER单抗(安徽安科生物有限公司)；EGFR、HER和ELISA试剂盒(北京中杉金桥生物有限公司)。主要仪器：Nikon eclipse E800的光学显微镜(日本Nikon公司)、ELISA检测仪。

1.2.2治疗方法 对照组患者采用FOLFOX-6化疗方案进行治疗[5]：第1天奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注4 h，亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注，5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2微泵维持46 h，随后休息11 d，14 d为1个周期；试验组患者在对照组基础上第1天加用贝伐珠单抗5 mg/kg[6]。两组患者均接受4个周期的治疗。

1.2.3标本收集与检测 收集两组患者化疗前和化疗后空腹静脉血3.0 mL，摇匀后1 500 r/min离心9 min，吸取血清冻存在-20 ℃的低温冰箱中。采用ELISA检测患者血清中HER、EGFR的水平[7]。

1.2.4疗效评价标准 采用2009年欧洲的癌症研究治疗协会和美国国立癌症研究所编写的肿瘤治疗效果的评价准则[8]。完全缓解：患者所有病灶全部消失，没有出现新的病灶，体内淋巴结的短径小于10 mm；部分缓解：患者体内没有出现新的病灶，靶病灶长径总和缩小大于或等于30%；疾病稳定：患者病灶长径总和有缩小但没有达到缓解的程度，或病灶有增加但没有达到进展的水平；疾病进展：基线病灶长径总和增加大于或等于20%或出现新的病灶。

2 结 果

2.1疗效情况对比 治疗后试验组患者完全缓解有1例，部分缓解15例，总有效率为53.33%；对照组患者部分缓解10例，总有效率为33.33%，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表2。

表2 两组患者疗效对比

2.2两组血清HER和EGFR水平对比 治疗后两组患者血清中HER和EGFR水平均有不同程度的降低，试验组比对照组降低的更多，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表3。

表3 两组血清HER和EGHR水平比较

2.3两组患者不良反应发生情况 两组患者出现的不良反应有血小板减少、高血压、白细胞减少、蛋白尿、肝功能损害、周围神经毒性和消化道反应等，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况[n(%)]

3 讨 论

随着对肿瘤机制研究的不断深入，分子的靶向治疗在临床中得到越来越广泛的应用。新血管的形成是造成肿瘤转移与发展的关键原因[9]。血管内皮生长因子(VEGF)为二聚体的糖蛋白，在人、动物的肿瘤细胞内表达及分泌丰富的细胞因子，可帮助肿瘤细胞进入到体内的血管系统，且和内皮细胞具有较高的亲和度，能和其受体合并，使络氨酸激酶的受体得到激活，加速血管中内皮细胞的分泌，促使肿瘤组织生成新的血管，是肿瘤新血管产生中主要调控因子，也是靶向治疗的主要研究对象[10-12]。贝伐珠单抗是人源化的抵抗VEGF单克隆的抗体，它能够与体内VEGF-A相结合，并阻止内源性的VEGF受体和VEGF-A的结合，新生血管的产生受到了阻碍，由此起到了抗肿瘤的作用。

EGFR和HER主要分布在体内组织的细胞膜上，它得到激活后能减少细胞的死亡，加速肿瘤细胞的侵袭，同时阻碍体内DNA的修复能力，最终致使肿瘤的产生，它对肺癌和结直肠癌等肿瘤的产生和进展起着重要影响，它们的过度表达则会造成患者预后较差、生存时间较短[13-14]。EGFR和HER能够加速VEGF的表达来增加新生血管在肿瘤内的产生，而去除EGFR和HER则能够减少血管的产生。本研究显示，试验组患者通过贝伐珠单抗联合mFOLFOX-6化疗方案进行治疗，其总有效率为53.33%高于对照组33.33%，差异有统计学意义(Plt;0.05)。治疗前患者血清EGFR水平较高，这个是由于肿瘤晚期组织内把较多的EGFR释放到血液循环中，甚至在微循环中也出现了完整的肿瘤细胞，这些肿瘤细胞能够继续释放EGFR，血清EGFR水平一直处于高位，经过治疗后患者血清EGFR的水平明显降低，说明贝伐珠单抗可有效地降低EGFR的表达。患者血清HER在治疗后水平明显降低，它是患者生存率独立的预测因素，患者治疗前的HER高水平和完全生存期短有关系，血清HER能够判断患者的预后情况。相关研究已证实，HER抑制剂曲妥珠单抗对于HER阳性转移性的胃癌效果明显[15-18]。目前，联合曲妥单抗珠的化疗方案被认为是HER阳性晚期胃癌的新治疗方案。结直肠癌患者血清中的EGFR和HER在其病情的发生、发展过程中有着特殊的作用，贝伐珠单抗联合化疗通过降低其阳性表达的作用来治疗癌症。

综上所述，贝伐珠单抗联合化疗可以有效降低转移性结直肠癌患者血清EGFR及HER表达，对患者有较好的治疗效果。

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StudyoneffectofbevacizumabcombinedwithchemotherapyonexpressionofserumEGFRandHERinpatientswithmetastaticcolorectalcancer*

DengLichun,ShengHuaming,XiLei,LiuXiongwei,ZengJie,CaoXiangming

(DepartmentofOncology,JiangyinMunicipalPeople′sHospital,Jiangyin,Jiangsu214400,China)

ObjectiveTo investigate the effect of bevacizumab combined with chemotherapy on the expression of EGFR and HER in the patients with metastatic colorectal cancer.MethodsSixty patients with metastatic colorectal cancer treated in this hospital from January 2013 to October 2016 were selected and randomly divided into the experiment group (bevacizumab combined with FOLFOX-6 chemotherapy regimen) and control group (FOLFOX-6 chemotherapy regimen) 30 cases in each group.The curative effects were observed in the two groups.The levels of serum HER and EGFR were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).ResultsThe total effective rate after treatment in the experiment group was 53.33%,which in the control group was 33.33%,the difference was statistically significant(Plt;0.05).After treatment,the levels of serum HER and EGHR in the two groups were decreased to some extent,moreover the experiment group had more decrease than the control group,the difference between the two groups was statistically significant (Plt;0.05).The occurrence rate of adverse reactions had no statistical difference between the two groups (Pgt;0.05).ConclusionBevacizumab combined with chemotherapy has good effect in the patients with metastatic colorectal cancer.

receptor,epidermal growth factor;bevacizumab;metastatic colorectal cancer;human epidermal growth factor receptor

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.018

吴阶平医学基金会一般项目(320.6750.14197)。

邓立春(1970-)，主任医师，硕士，主要从事肺癌及消化道肿瘤的综合治疗研究。

R246.5

A

1671-8348(2017)33-4659-03

2017-05-16

2017-07-24)