重组人骨形态发生蛋白-2治疗四肢长骨骨不连临床研究

尹化阳，王皓宇，黄明，高明杰，冯磊，方镇，李进悦

·临床经验·

重组人骨形态发生蛋白-2治疗四肢长骨骨不连临床研究

尹化阳，王皓宇，黄明，高明杰，冯磊，方镇，李进悦

目的：探讨重组人骨形态发生蛋白-2治疗四肢长骨骨不连的临床疗效。方法回顾性分析诊治的47例四肢长骨不连的患者，按照植骨材料不同分为观察组(重组人骨形态发生蛋白-2)26例和对照组(自体骨)21例。比较2组手术切口、植骨区反应、手术时间、手术费用、骨折愈合、功能等情况评估手术疗效。结果术后患者切口均甲级愈合，未发现过敏和免疫排斥反应。所有患者均获得10～24个月随访。无植骨区骨质感染、切口周围皮肤红肿或窦道形成。与对照组比较，观察组手术时间短、住院费用高、骨不连愈合时间短，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；伤口较多渗液发生率、骨不连治愈率及功能优良率2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论重组人骨形态发生蛋白-2在治疗四肢长骨不连中具有来源广泛、安全可靠、加速骨愈合等优点，是理想的植骨材料之一。

重组人骨形态发生蛋白-2； 四肢长骨； 骨不连

骨不连是四肢长骨骨折的常见并发症，发生率大约有5%～10%[1]。当前针对四肢长骨骨不连的治疗方法比较多，随着学者对骨不连的认识逐渐深入，治疗手段也随之不断地更新。很多手术方法可以治疗骨不连，其中以传统的植骨融合的应用最为广泛，目前已经取得满意的疗效[2-3]。骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)是目前所知道的成骨作用最强的细胞因子。2002年美国FDA已批准重组人骨形态发生蛋白-2(recombinant human bone morphogenetic protein-2,rhBMP-2)在临床应用，甚至有人预测该成骨细胞因子会取代如今植骨的金标准“自体骨”的趋势[4]，并且具有广阔的应用前景。本资料选择我院行植骨融合内固定手术治疗四肢长骨骨不连共47例病例资料进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院自2011年6月-2015年6月收治的采用植骨融合内固定治疗四肢长骨骨不连患者共47例。观察组和对照组患者在性别、年龄、骨折类型、骨折部位、导致骨不连的治疗方式等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。见表1～3。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)本院就诊的四肢长骨骨折的患者中经临床和影像学检查均确诊为骨不连的患者；(2)年龄≥18岁；(3)符合骨不连诊断标准；(4)接受了相应手术或保守治疗;(5)骨折无愈合迹象。排除标准：(1)病理性骨折患者；(2)再次相同部位骨折患者；(3)认知功能障碍及痴呆症患者；(4)患者有严重基础疾病，不宜手术或不能够耐受二次手术者；(5)随访资料不全影响判断者。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者骨折部位比较

表3 2组患者导致骨不连治疗方式比较

1.3 手术方法 2组患者均在臂丛或者腰硬联合麻醉下行内固定取出、更换或者保留，同时行植骨术，不同点在于观察组植入重组人骨形态发生蛋白-2，对照组植入自体髂骨。手术取原切口，逐层切开皮肤、皮下、沿肌间隙入路至骨不连断端，彻底清理骨折断端间的纤维组织、瘢痕组织和肉芽组织，咬除纤维性假关节和硬化骨，钻通髓腔直至新鲜血液溢出，修整断端成平面从而有利于较好的对合，并在断端附近的皮质骨上钻孔开窗，防止髓内高压，彻底引流，有利于骨愈合。髓腔内植入骨条，应注意填充骨块需充实，不能留有空隙。避免将植骨块填入骨间隙处，以免骨间距变小或交叉愈合而影响功能活动，检查植骨充实、内固定良好且复位满意后，逐层缝合组织。术后常规使用抗生素预防感染并定期复查X线。

1.4 疗效判定标准 (1)骨折愈合情况比较：治疗结束后，统计2组骨折愈合情况，比较2组骨折愈合率及骨不连发生率;(2)按照上肢和下肢功能评分标准，从功能、疼痛和活动度等方面对骨不连术后患者进行综合评定。

2 结果

患者术后复查血常规、生化指标均正常，切口甲级愈合。所有患者均获得10～24个月随访。无植骨区骨质感染、切口周围皮肤红肿或窦道形成。

2.1 2组患者术后伤口情况比较 观察组中有5例患者出现伤口渗液较多，发生率为19%，对照组伤口渗出较多为2例，发生率为9.5%，细菌培养未见细菌。2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组患者术后伤口情况比较

2.2 2组患者手术时间比较 观察组和对照组手术时间平均水平：观察组(70.96±13.34)min，对照组(101.67±12.78)min，观察组手术时间少于对照组，2组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，

2.3 2组患者住院费用平均水平 观察组住院费用(2.65±0.34)万元，对照组为(2.14±0.35)万元，观察组的住院费用高于对照组，2组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组骨不连愈合时间比较 观察组骨不连愈合时间(8.31±1.93)个月，对照组愈合时间(10.29±1.62)个月，2组愈合患者均无旋转、成角及短缩等畸形愈合情况。2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 2组患者愈合情况比较 2组骨不连的治愈比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者愈合情况比较

2.6 2组患者术后功能情况比较 术后12个月进行优良率的比较，2组优良率比较无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者术后功能情况比较

3 讨论

骨不连是骨折术后常见的并发症，是由于种种因素导致骨折愈合功能停止，美国FDA将骨不连定义为“骨折后至少9个月没有愈合，且没有进一步愈合倾向有3个月”[5]。通过手术重建的目的是为了让骨折重新获得愈合。植骨是治疗骨不连的重要方法，萎缩型骨不连的骨端萎缩吸收，骨折端有间隙，无明显增生骨痂，是缺血性骨不连，成骨能力极差，针对于这类骨折的治疗除了加压固定外，均需植骨；而肥大型骨不连骨端硬化，周围有肥大增生的骨痂，但是并不连续，此类血管丰富，因此植骨的适应证仅仅用在有骨缺损的病例，一般情况下无需植骨[6]。骨不连的植骨手术治疗要求骨折断端复位、充分植骨及坚强的内固定。本资料所有病例均采取手术修复，且病例均达到植骨指针。植骨材料的性能在骨缺损修复与重建中起着至关重要的作用。植骨材料通常包含一个或多个功能成分，通过骨传导作用，即作为新的骨组织沉积和宿主组织生长的桥梁，而且能提供很多可以直接生成骨的组织细胞，诱导间充质细胞转变为骨组织。自体骨因具有良好的骨传导、骨诱导和骨生成作用，不存在免疫排斥反应，可以最大限度的发挥骨生长因子的作用及保留骨生成细胞，能与周围组织快速整合和微血管吻合重建，生物学潜能巨大，骨生成作用强[7-8]。但是近些年的临床资料表明，自体髂骨移植存在着供骨区长期疼痛、植骨区感染、血肿、神经损伤、感觉障碍等并发症，同时存在着供骨量有限、手术时间长、术中额外失血等缺点[9-11]。本资料对照组见2例取骨区出现伤口渗液过多，1例术后长期疼痛。基于诸多已经出现的自体骨相关的临床问题，人们致力于研究出既有良好的生物力学性能及组织相容性，又有成骨能力，使用功能更能适应人体生理需要的新材料。骨组织工程学的兴起为制备适宜于种子细胞生长分化、新骨形成及适合不同部位骨缺损修复提供了新理论和新技术。骨形态发生蛋白是广泛存在有骨基质中的一种酸性蛋白，目前已发现十余种亚型，属于转化生长因子-β超家族，主要作用于间充质干细胞，使其向成骨细胞分化，促进新骨形成，其中以BMP-2作用最强，研究也是最广泛。但是如果单独使用BMP-2则很容易被稀释、分解、吸收，不能有效地刺激间充质干细胞的分化成骨作用[12]。通过基因工程技术制备的重组人骨形态发生蛋白-2具有诱导骨组织形成能力更早、成骨量以及微血管、骨髓样组织形成量较天然BMP-2多、良好的生物活性和相容性，而且原料易得、丰富、成本低廉、分离纯化工艺成熟等优点，目前已经成功应用于临床和科研，其疗效也得到了广泛肯定[12-14]。

本资料以四肢长骨骨不连为观察对象，比较应用重组人骨形态发生蛋白-2和“金标准”自体骨植骨治疗骨不连的临床疗效。本资料中观察组中有5例患者出现伤口渗液较多，发生率为19%，细菌培养均未见细菌，经过多次换药后渗液逐渐减少，对照组伤口渗出较多为2例，发生率为9.5%，细菌培养未见细菌。Daniel等[14]进行一项回顾性分析374例病例，探讨重组人骨形态发生蛋白-2在四肢创伤或创伤后重建病例应用与术后伤口并发症发生率的相关关系，结果发现使用重组人骨形态发生蛋白-2组伤口并发症发生率为31%，未使用重组人骨形态发生蛋白-2组为18%，2组对比有统计学意义，结果表明应用可能会增加术后伤口渗液的发生，但并没有出现术后伤口感染率或再手术率增加。本资料的伤口渗出多的发生率与Daniel的结果有一定差距，考虑与本资料样本较少有关。重组人骨形态发生蛋白-2延长伤口浆液性渗出的发生原因及其机制还未明确，需要进一步研究[15]。观察组手术平均时间(70.96±13.34)min，对照组(101.67±12.78)min，2组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，观察组手术时间少于对照组。考虑对照组术中需要另外取骨、并且需要对供骨区进行相应处理造成手术了时间过长。观察组住院费用平均为(2.65±0.34)万元，对照组(2.14±0.35)万元，2组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组的住院费用高于对照组。因为观察组使用新型植骨材料，该骨修复材料费用较高造成住院费用高于取自体骨。观察组骨不连愈合时间(8.31±1.93)个月；对照组愈合时间(10.29±1.62)个月，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，2组愈合患者均无畸形愈合情况。可见重组人骨形态发生蛋白-2会加速骨不连的愈合。在治愈率上，2组均有较高的治愈率，在功能方面，2组功能优良率也均较高，这两个方面的差异比较无统计学意义。因此可以认为，重组人骨形态发生蛋白-2在治疗骨不连的治愈率和功能优良率与自体骨相同。与自体骨移植的缺点相比，重组人骨形态发生蛋白-2的来源更广泛，不需要手术中另外取骨，避免了术中失血及供骨区的相关并发症。

综上所述，重组人骨形态发生蛋白-2具有高效成骨活性，取得了与自体骨移植相当的满意效果，虽然费用较高，但重组人骨形态发生蛋白-2在治疗四肢长骨不连中具有来源广泛、安全可靠、手术时间缩短、加速骨愈合等优点，能最大限度地发挥骨生长因子的作用及保留存活的骨生成细胞，是一种可以替代自体骨移植的优良植骨材料，可以广泛应用于临床。

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蚌埠市科技局计划项目[蚌科(2011)33号]

蚌埠医学院附属蚌埠市第三人民医院 骨科，安徽 蚌埠 233000

尹化阳(1992-)，男，在读研究生。

黄明，男，主任医师，E-mail:ahbbsygk@sian.com。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.06.014

R 683.4

A

1008-7044(2017)06-0668-04

2017-04-18)