肺再移植治疗的进展

周文勇 曹克坚

肺再移植治疗的进展

周文勇 曹克坚

· 综述 ·

肺再移植是初次肺移植后慢性肺移植物失功(CLAD)的最终治疗手段。近年来，肺再移植手术量逐年升高，肺再移植患者的预后不断改善。但在世界范围内肺再移植开展总量和所占比重均较小，与初次肺移植患者相比，肺再移植患者术后生存时间仍有较大差距。该文通过透视国际心肺移植协会(ISHLT)统计数据，对肺再移植治疗的发展现状进行综述。

肺再移植； 预后； 慢性肺移植物失功； 国际心肺移植协会

肺移植被认为是治疗绝大多数终末期肺疾病唯一有效的治疗手段。由于技术的进步以及治疗理念的不断更新，已经有越来越多的患者接受肺移植手术并因此获益。肺移植后原发性移植物失功(primary graft dysfunction，PGD)、慢性肺移植物失功(chronic lung allograft dysfunction，CLAD)、吻合口并发症是影响肺移植患者近远期生存的主要因素。肺再移植则成为肺移植后移植物失功的主要挽救性治疗策略。目前，肺再移植在世界范围内开展的数量逐年增多，肺再移植患者术后生存时间也不断改善，但总生存期依然无法与初次肺移植患者相比。

一、 肺再移植开展现状及病例分布

2009年1月—2015年6月，全球有163家机构至少开展过1例肺移植。截至2015年9月，世界范围内经国际心肺移植协会(International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)登记的成人肺移植累计已有55 795例(图1)，其中包含2 273例肺再移植，约占肺移植总量的5%(图2)[1-3]。1990—2012年，共有146家机构报道开展过至少1列肺再移植，而其中60%的机构在这一时期内肺再移植开展数量小于10例。据美国器官资源共享网络(united network for organ sharing，UNOS)/ 器官获取和移植网络(united network for organ sharing，OPTN)数据显示，虽然2000—2009年间每年进入供肺分配等待队列的肺再移植患者数量保持平稳，前5年间等待病例数量和后5年间等待病例数量对比差异不大(78例vs69例)；但实际上，2005—2008年4年间无论肺再移植开展数量或占全部肺移植比例均较2000—20004年5年间有显著提高(62例vs27例；4.2%vs2.6%)。出现上述情况可能与北美地区于2005年引入肺分配评分系统(lung allocation system，LAS)有关。该系统通过对比评估患者接受肺移植后生存获益，患者当前需要接受治疗的紧迫程度等指标对肺移植等待患者进行供肺分配排序。肺再移植患者通常伴有闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)，使得此类患者与肺间质纤维化患者一同被列入D类供肺等待患者，具有更高级别的供肺分配权[4]。中国自2007年推行器官移植准入制度以来，虽然有20余家机构取得肺移植资质，但近年来活跃的肺移植中心偏少，肺再移植也仅停留在零星报道层面。

成人肺再移植病例中，25%的患者在接受初次肺移植后第1年内进行肺再移植手术，5%的患者在接受肺移植后10年后进行肺再移植手术，而大多数肺再移植发生在初次肺移植后1～10年内[1](图3)。从地理因素来看，欧洲肺移植中心的肺再移植比例高于北美的移植中心(5%vs3.6%)(图2)。女性接受肺再移植的比例略高于男性(4.4%vs3.8%)[3]，肺再移植患者平均年龄低于肺移植患者(46岁vs55岁)。

二、 肺再移植病例选择及预后

不伴α1抗胰蛋白酶缺乏的慢性阻塞性肺疾病(33%)、间质性肺疾病(24%)和肺囊性纤维化(16%)是导致肺移植最主要的初始肺疾病。肺再移植适用于各种原因导致的肺移植后移植肺失功。CLAD是影响肺移植术后患者长期生存的重要因素，也是导致患者接受肺再移植的最主要原因，CLAD包括BOS和限制性慢性肺移植物失功(restrictive CLAD，rCLAD)。其次PGD和无法控制的急性排异也是导致肺再移植的主要原因。肺再移植的绝对禁忌证与肺移植类似，包括无法治愈的恶性肿瘤、肺外系统的终末期病变、不能控制的肺外感染、严重的胸壁或脊柱畸形，以及患者依从性差、存在严重的精神、心理疾病等。相对禁忌证包括高龄、过度肥胖、重度营养不良、耐药菌或真菌定植等。对合并有慢性内科疾病导致严重的器官功能不全，也可考虑肺再移植，但应尽量在术前进行积极治疗。

图1 1985—2012年世界范围内开展成人肺移植手术的统计数据(ISHLT数据)

图2 1990—2012年世界范围内开展成人肺再移植手术的统计数据(ISHLT数据)

手术方式上，曾接受过双肺移植的患者可进行单肺或双肺再移植，曾接受过单肺移植的患者可进行同侧或对侧单肺再移植或双肺再移植。1995—2013年间，有5.1%的单肺移植患者接受肺再移植手术，双肺移植患者中有3.4%的患者接受肺再移植手术。近年来，如同肺移植，肺再移植中双侧移植的比例逐年上升。有研究[5]发现，同侧单肺再移植可能具有更高的死亡风险。

1990—2014年ISHLT数据[1-3]显示，成人肺移植患者平均生存期为5.8年，术后3个月和1、3、5、10年的生存率分别是89%、80%、65%、54%和32%(图4)。与肺移植相比，肺再移植患者的生存时间明显缩短，肺再移植患者(n=1 673)的平均生存时间仅为2.5年，其术后3个月生存率为77%，术后1、3、5、10年的生存率分别为64%、46%、37%、20%(图4)。初始肺移植到肺再移植的时间跨度也是影响患者生存的重要因素，短期内进行肺再移植的患者预后较差。与肺移植类似，肺再移植患者预后也与受体年龄有关，不同年龄组患者间存在生存差异。例如，18～34、35～49、50～59岁肺再移植患者术后平均生存时间分别为2.6、2.8和2.6年，而60岁以上患者肺再移植术后平均生存时间仅为1.7年。性别因素未构成对肺再移植患者的生存影响。肺囊性纤维化肺移植患者的生存时间与慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病肺移植患者比较，差异存在统计学意义；而在肺再移植患者中，这种由初始疾病所导致的术后生存差异却不甚显著。

三、 肺再移植患者的主要死亡原因及风险因素

移植物失功(24.1%)和感染(19.1%)是患者肺移植后30 d内死亡的主要原因。肺移植术后1年内非巨细胞病毒(cytomegaovirus, CMV)相关性感染(35.5%)是导致该期间引发患者死亡的最主要原因，而慢性排异导致的CLAD(25.1%)则是生存期超过1年的肺移植患者死亡的主要原因。肺再移植术后不同时期患者的主要死亡原因与肺移植基本类似。不同的是，在肺再移植中，CLAD所导致的死亡在中、远期死亡病例中具有更高的比例。

图3 初次肺移植后肺再移植时间分布规律(ISHLT数据)

图4 成人肺移植和肺再移植术后生存时间比较(ISHLT数据)

对16 785例肺移植登记病例进行多因素分析，结果提示：肺原发疾病、肺再移植、接受肺移植的历史时期、原发性肺疾病发展程度、供体合并糖尿病情况、供—受体CMV匹配性、受体输血史、肺移植中心规模，供—受体身高匹配程度、受体肺移植年龄、受体心肺功能、肌酐和胆红素水平等因素是影响肺移植患者死亡的独立风险因素。对术后5年肺移植远期死亡患者进行统计后发现，术后1年内并发BOS和急性排异情况、肺移植中心规模、供—受体体质指数(body mass index，BMI)匹配程度、受体肺移植年龄及受体心肺功能依然是影响患者中、远期预后的独立风险因素，而肺再移植不再成为影响患者死亡的独立风险因素。对生存期超过10年的肺移植患者进行研究后发现，供—受体BMI匹配程度、肺移植中心规模、术后肌酐水平成为影响患者移植术后远期生存的主要因素。

对731例成人肺再移植登记病例统计后发现，接受肺移植的历史时期、肺移植中心规模、受体高血压史、供体身高及接受肺再移植时受体疾病进展程度成为影响患者生存的独立风险因素。在对肺移植后5年内进行肺再移植患者进行回顾性分析后发现，单肺移植、女性受体、年老供肺、年轻受体等因素可能是进行肺再移植的独立风险因素[1-4]。

四、 术后排异

据ISHLT数据显示，约有28.9%的肺移植患者在术后1年内出现过至少1次急性排异反应。在慢性移植排异方面，患者在术后5年内发生率约为50%，而术后10年内的发生率升至76%。在对463例肺再移植患者的研究中发现，有28.5%的患者肺再移植术后1年中出现过至少1次急性排异反应。术后5年内，约有65%的肺再移植患者出现慢性排异。目前认为慢性排异的发生与肺移植原发疾病和抗排异药物使用无明显相关性。

五、 肺再移植可利用的新技术

体外肺支持(extra corporeal lung support，ECLS)能够提供患者在肺移植等待期内短期的血氧支持。典型的技术代表为体外膜式氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)，该技术被用于肺移植过渡期的支持治疗已有较长的历史。研究表明，传统ECMO较机械通气治疗成人呼吸衰竭的效果并无显著性优势，而且可能存在更高的并发症发生率。近年来发展出的改良型ECMO和微型化ECMO为这项技术在肺移植或肺再移植过渡期治疗的应用带来了新的希望。多项研究表明，患者在肺移植过渡期使用改良型ECMO后病死率为10%～50%。虽然改良型ECMO技术在肺移植过渡期使用的有效性和安全性尚不确切，但研究证据也显示，伴随ECMO治疗过程中的持续镇静、卧床制动可能是降低ECMO治疗效果的重要因素。通过改善ECMO使用中的这些不利因素，有可能提高ECMO在患者肺移植等待期内使用的有效性和安全性[6，7]。

体外肺灌注(exvivolung perfusion，EVLP)主要用于在体外环境下进一步修复供肺，提高供肺质量和利用率[8-10]。EVLP最早起源于生理学研究中的孤立肺灌注模型，于2000年首次用于心脏死亡供者(circulatory death donors，DCD)肺移植术前供肺评估，随后该技术被用于边缘供肺的挽救性修复。随着世界范围内，特别是中国脑死亡供者(brain death donors，DBD)和DCD的发展，供肺来源及质量呈现多样化，临床中理想标准的供肺越来越难以获取，边缘供肺成为常态。EVLP能在体外缓解供肺水肿，改善供肺小气道陷闭，抑制炎症反应并促进分泌物排出，由此提高边缘供肺的使用率并有可能改善肺移植预后。该技术的主要思路是在体外通过机械通气促进肺不张区域复张，提高灌注液胶体渗透压减轻供肺水肿，利用糖皮质激素灌注或白细胞过滤技术抑制炎症反应，可经过一定时间体外修复后再次评估供肺质量。EVLP目前主要包括Lund、Toronto、Hannover-Madrid三大技术方向，上述不同技术在调整供肺保存温度、修复时间、灌注液成分、灌注速度等因素方面各有优势。EVLP技术的总体有效性已得到初步验证，仅多伦多大学经EVLP供肺修复后肺移植就超过100例，其他肺移植中心累计也有100余例的使用报道。在中国DBD和DCD供肺质量总体偏低的背景下，利用EVLP技术借助国外建立肺修复中心的模式，有希望在肺移植或肺再移植进行前改善供肺质量，提高供肺利用率。

六、 总结

肺再移植经历了过去20年的发展，患者预后不断得以改善。世界范围内肺再移植开展量和所占比重逐年上升，但绝对量依然偏小。目前中国部分医疗中心的胸外、麻醉和呼吸等学科的技术实力已接近甚至超越国际先进水平，但与国外先进机构相比，我国肺移植和肺再移植事业严重落后。就单纯手术技术而言，国内位居前列的胸外科均有实力完成肺移植或肺再移植手术，也许真正制约肺移植或肺再移植在国内发展的原因在于多学科专业团队建设、供肺和受体登记制度、医疗卫生资源分配及医疗费用较高等方面所存在的一些问题。

肺再移植虽然是肺移植后CLAD唯一有效的治疗手段，但也应注意到，肺再移植是影响肺移植患者生存的不利因素。如何降低初次肺移植后慢性排异发生、延长移植肺使用寿命、在必要性上降低肺再移植发生率，将是肺移植领域更加重要的研究方向。

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2 Yusen RD, Edwards LB, Dipchand AI, et al. International Society for Heart and Lung Transplantation1. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-third Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report-2016; Focus Theme: Primary Diagnostic Indications for Transplant[J]. J Heart Lung Transplant, 2016,35(10):1170-1184.

3 Aigner C. Retransplantation[J]. Curr Opin Organ Transplant, 2015,20(5):521-526.

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Progressoflungre-transplantationtreatment

ZhouWenyong,CaoKejian.

DepartmentofThoracicSurgery,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200030,China

CaoKejian,Email：caokejian@hotmail.com

Lung re-transplantation is the ultimate treatment of chronic lung allograft dysfunction (CLAD) after initial lung transplantation. The total number and proportion of lung re-transplantation are relatively small around the world, but it has become more frequent in recent years. Survival after lung re-transplantation has improved over time, but still lags behind that of initial lung transplantation. This review focused on the topic of lung re-transplantation and incorporated several new related analyses from the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).

Lung re-transplantation; Prognosis; Chronic lung allograft dysfunction; International Society for Heart and Lung Transplantation

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.10

国家自然基金项目(81700092)；中国博士后科学基金面上项目(2016M601603)；上海市卫计委局青课题(20174Y0234)

200030 上海交通大学附属胸科医院胸外科

曹克坚，Email：caokejian@hotmail.com

2017-09-20)

周珠凤)

周文勇，曹克坚. 肺再移植治疗的进展[J].中华胸部外科电子杂志，2017,4(4)：244-248.