上转换发光材料在肿瘤治疗上的研究进展＊

梁旭华，程升晨，王晨阳，赵盟，缪情俄，杜亦博

（1.商洛学院生物医药与食品工程学院，陕西商洛726000；2.陕西省商洛中学，陕西商洛726000）

上转换发光材料在肿瘤治疗上的研究进展＊

梁旭华1，程升晨1，王晨阳1，赵盟1，缪情俄1，杜亦博2

（1.商洛学院生物医药与食品工程学院，陕西商洛726000；2.陕西省商洛中学，陕西商洛726000）

上转换发光是一种将2个或多个低能量泵浦光子转换成一个高能量输出光子的非线性过程。由于其特殊的上转换机制，上转换发光纳米材料有许多独特的优点，比如高灵敏度、高信噪比、优异的光和物理化学稳定性、较强的组织穿透能力、对生物组织无损伤、无背景荧光干扰等，因此，它在生物医学方面受到了高度关注，并迅速成为非常活跃的研究对象之一。针对上转换发光材料在肿瘤治疗比如光动力学治疗、光热治疗和药物靶向输送等领域的应用做一重点综述，以期为稀土上转换发光材料的应用研究提供理论参考。

上转换发光；肿瘤治疗；光学治疗；药物靶向输送

上转换发光（Upconversion luminescence，UCL）是一种反斯托克斯定律的发光现象，是指发光离子吸收2个或者多个低能量的光子跃迁到发光能级的激发态，在返回基态时产生一个高能量光子的发光现象。简单地说，就是将低能量的长波长激发光转换为高能量的短波长发射光的现象。最常见的UCL是指掺杂稀土元素后能够在近红外光激发下发射出可见光的稀土掺杂UCL材料。UCL纳米材料是纳米材料学科非常重要的一个分支，除了具有纳米材料的介观特性以外，它还具有许多独特的优点，比如高灵敏度、高信噪比、优异的光和物理化学稳定性、红外区激发、无背景荧光干扰、对生物组织无损伤和较强的组织穿透能力等，在生物医学领域有广泛的应用前景[1]。尽管如此，在过去的几十年中，针对UCL材料的研究主要集中在块体玻璃和晶体材料方面，主要是将其应用在光学器件方面，比如红外量子计数器、温度传感器、固体激光器和显示器件等，对于其在生物学上的应用研究非常少，主要是因为合成尺寸足够小、水溶液中单分散性良好并且UCL强度高的纳米晶比较困难。近几年来，随着纳米科技和生物医学技术的迅速发展，研究者才开始关注其在生物医学中各个方面的应用情况，这使其迅速成为非常活跃的研究领域之一，同时，也显示出其非常广阔的应用前景。下面就稀土UCL材料在肿瘤治疗上的应用做一综述。

1 光动力学治疗

光动力学治疗（Photodynamic therapy，PDT）是治疗各种癌症、心血管疾病和眼科疾病的一种新兴治疗方法。该方法先将光敏剂输送到病灶部位，在一定波长的光照条件下激活光敏分子，将能量传递给周围的氧，使其转化为单线态氧或者活性氧自由基，从而杀死病变细胞，而病灶周围的正常细胞不受损伤，毒副作用小。在具有良好组织穿透能力的近红外光激发下，稀土掺杂UCNPs发射出的可见光可以进一步激发光敏药物，并产生单线态氧杀伤肿瘤细胞，因此，PDT成为治疗癌症的有效手段之一。

Zhang等首次将光敏剂负载于NaYF4:Yb，Er UCNPs上用于肿瘤的PDT治疗，UCNPs表面包覆一层多孔SiO2，在包覆过程中，光敏分子部花青540（MC540）嵌入到SiO2壳层中，然后在纳米颗粒表面通过共价键偶联上抗体。该抗体可以靶向识别肿瘤细胞，在红外光照射下，UCNPs发射出可见光激发光敏分子产生单线态氧，从而杀伤肿瘤细胞[2]。Chatterjee等将ZnPc负载于PEI修饰的NaYF4:Yb，Er NPs上面，在980 nm近红外光的激发下，NaYF4:Yb，Er NPs发射出来的可见光被ZnPc吸收，进而产生大量单线态氧，导致肿瘤细胞氧化性损伤[3]。Liu等将光敏剂（玫瑰红）以共价键的方式连接到UCNPs表面，与传统方式相比，该方法显著提高了光敏剂的负载量和能量转移效率，在纳米平台上实现了UCL成像和PDT治疗同时进行[4]。在活体水平上，Park等通过物理吸附和共价键的方式将Ce6负载到UCNPs上制成一种新的治疗诊断学探针，在活体水平上实现了多模态成像和PDT靶向治疗同时进行[5]。UCL和MR成像均表明，静脉注射后，UCNP-Ce6复合物可以通过磁靶向和EPR效应累积于肿瘤部位，经过980 nm近红外光照射后，肿瘤的生长得到了极大的抑制。Idris等将2种光敏剂（ZnPc和MC540）同时负载于UCNPs@mSiO2上面，其PDT治疗效率与负载单一光敏剂相比有一个较大的提高，因为ZnPc和MC540的吸收峰分别与UCNPs的绿光发射峰和红光发射峰重叠，可以同时利用上转换绿光和红光[6]。

2 光热治疗

光热治疗（Photothermal therapy，PTT）是指利用光热治疗剂高效吸收特定的辐射光能量，并将其转化为热量进而升高肿瘤部位的温度，使肿瘤细胞坏死，达到治疗目的一种方法。这种方法的最大特点是能够定点杀伤肿瘤细胞。然而，成功的PTT需要借助一定的成像技术。因此，基于UCL的PTT已成为纳米医学领域的研究热点之一。Dong等合成了一种NaYF4:Yb，Er@Ag核壳型纳米复合物，并将其用于UCL成像和PTT治疗，表面的Ag纳米晶能够吸收808 nm的光能，并转换为热能，这种光热转换过程可以非常高效地杀死肿瘤细胞[7]。Cheng等[8]合成了一种多功能UCNPs@IONP@Au纳米颗粒，用于肿瘤的多模态成像和靶向PTT治疗。Au纳米晶外壳可以吸收808 nm近红外光辐射产生热效应，UCNPs核作为UCL探针，而IONP的存在使其可以在外加磁场的作用下实现磁靶向。在808 nm近红外光照射下，该纳米颗粒可以使肿瘤部位温度升高到50℃，进而使肿瘤细胞完全坏死。

3 药物靶向输送

功能化的UCNPs运用于药物的靶向输送，可以集生物成像、药物示踪和药物传输于一体，是近2年来的研究热点。其中一个重要手段就是在其表面包覆一层mSiO2，将布洛芬、DOX、顺铂等药物吸附于mSiO2的介孔中，然后输送至病变部位释放。Li等运用静电纺丝技术将UCNPs复合在介孔硅纤维中，得到的纳米复合物可以载带DOX等药物，实现药物的靶向输送。他们还采用Stöb er法构建了一种Fe3O4@nSiO2@mSiO2核壳结构纳米颗粒，最后将UCNPs负载于表面mSiO2层中形成Fe3O4@SiO2@mSiO2@UCNPs复合物[9]。该纳米载体具有较高的磁化强度（38.0 emu/g），在980 nm近红外光激发下具有较强的绿色发光。采用布洛芬作为模型药物测试其载药性能，发现该载体可以控制药物的释放性能，而且随着药物载药率的增加，UCNPs的荧光强度逐步淬灭。随着药物的释放，荧光又逐步增强，这主要是由于药物的有机基团可以导致上转换荧光发生淬灭，这种现象有助于药物释放量的实时监测。另外，由于Fe3O4NPs具有良好的超顺磁性，可以通过外部磁场来增强其靶向性。因此，该载药系统可视为多功能药物输送系统，既可以实现药物的靶向输送，又可以实现药物的实时监测。

最近，研究者还设计了许多新型结构来增大纳米材料的孔体积，进而增强其载药率。Zhang等制备了一种磁性铃铛状的纳米颗粒用于抗癌药物的靶向输送[10]，空腔的体积可以通过蚀刻硅层来控制，抗肿瘤药物可以负载在空腔里面。类似的，Fan等最近报道了以UCNPs为核的铃铛状纳米复合物作为药物载体[11]，通过SiO2包覆和蚀刻过程得到铃铛状结构，并负载顺铂用于肿瘤的化疗和放疗。

另外，有机聚合物也可以作为包覆层提供空腔负载药物用于化学治疗。Liu等用PEG作为表面配体包覆NaYF4:Yb，Er@NaGdF4UCNPs[12]，简单地将NaYF4:Yb，Er@NaGdF4UCNPs与药物混合就可以将药物负载于纳米颗粒上面，通过共价键将TAT连接在其表面可以用于细胞核靶向治疗。Wang等借助疏水作用力将DOX吸附在PEG化的UCNPs上面，在弱酸性环境中可以实现药物的释放，在PEG表面偶联FA可以实现药物的靶向输送[13]。

［1］徐淑坤.无机纳米探针的制备及其生物应用［M］.北京：科学出版社，2012.

［2］Zhang P.，Steelant W.，Kumar M.，et al.Versatile photosensitizers for photodynamic therapy at infrared excitation［J］.J.Am.Chem.Soc.，2007，129（15）：4526-4527.

［3］Chatterjee D.K.，Zhang Y.Upconverting nanoparticles as nanotransducers for photodynamic therapy in cancer cells［J］.Nanomedicine，2008，3（1）：73-82.

［4］Liu K.，Liu X.，Zeng Q.，et al.Covalently assembled NIR nanoplatform for simultaneous fluorescence imaging and photodynamic therapy of cancer cells［J］.ACS Nano，2012，6（5）：4054-4062.

［5］Park Y.I.，Kim H.M.，Kim J.H.，et al.Theranostic probe based on lanthanide-doped nanoparticles for simultaneous in vivo dual-modal imaging and photodynamic therapy［J］.Adv.Mater.，2012，24（42）：5755-5761.

［6］Idris N.M.，Gnanasammandhan M.K.，Zhang J.，et al.In vivo photodynamic therapy using upconversion nanoparticles as remote-controlled nanotransducers［J］.Nat.Med.，2012（18）：1580-1585.

［7］Dong B.，Xu S.，Sun J.，et al.Multifunctional NaYF4:Yb3+，Er3+@Ag core/shell nanocomposites：integration of upconversion imaging and photothermal therapy［J］.J.Mater.Chem.，2011（21）：6193.

［8］Cheng L.，Yang K.，Li Y.，et al.Multifunctional nanoparticles for upconversion luminescence/MR multimodal imaging and magnetically targeted photothermal therapy［J］.Biomaterials，2012，33（7）：2215-2222.

［9］Li C.X.，Hou Z.Y.，Dai Y.L.，et al.A facile fabrication of upconversion luminescent and mesoporous core-shell structured β-NaYF4:Yb3+，Er3+@mSiO2nanocomposite spheres for anti-cancer drug delivery and cell imaging［J］.J.Biomat.Sci.，2013，1（2）：213-223.

［10］Zhang F.，Braun G.B.，Pallaoro A.，et al.Mesoporous multifunctional upconversion luminescent and magnetic“nanorattle”materials for targeted chemotherapy［J］.Nano Lett.，2012（12）：61-67.

［11］Fan W.P.，Shen B.，Bu W.B.，et al.Rattle-structured multifunctional nanotheranostics for synergetic chemo-/radiotherapy and simultaneous magnetic/luminescentdual-mode imaging［J］.J.Am.Chem.Soc.，2013，135（17）：6494-6503.

［12］Liu J.N.，Bu W.B.，Pan L.M.，et al.Simultaneous nuclear imaging and intranuclear drug delivery by nuclear-targeted multifunctional upconversion nanoprobes［J］.Biomaterials，2012，33（29）：7282-7290.

［13］Wang C.，Cheng L.，Liu Z.Drug delivery with upconversion nanoparticles for multi-functional targeted cancer cell imaging and therapy［J］.Biomaterials，2011，32（4）：1110-1120.

〔编辑：白洁〕

TQ460.4

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2017.19.016

2095－6835（2017）19－0016－04

商洛市科技计划项目（SK2015-36）；国家级大学生创新创业训练计划项目（201611396010）；陕西省“春笋计划”课题研究项目（2016—2017年度）

梁旭华，男，讲师，博士，研究方向为纳米生物医药载体与纳米探针研究。