口腔癌前哨淋巴结活检价值的系统评价

何丽明 郭强 何永文

口腔癌前哨淋巴结活检价值的系统评价

何丽明 郭强 何永文

目的探讨前哨淋巴结活检(SLNB)对于判断口腔癌颈淋巴结转移的敏感性和特异性及临床预测价值。方法计算机检索PubMed、EMBASE、CENTRAL、中国期刊全文、万方、中国生物医学文献等相关数据库，搜集已公开发表的有关SLNB预测口腔癌颈淋巴结转移的相关诊断试验，应用Meta-disc 1.4统计软件进行分析，评价SLNB预测口腔癌颈淋巴结转移敏感性、特异性和受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)。结果最终共25 项诊断实验、 934 例受试者纳入本研究。Meta 分析结果显示SLNB预测口腔癌颈淋巴结转移敏感性和特异性分别为91%(95%CI 88%-94%)和100%(95%CI 99%-100%)； 综合受试者工作特征曲线(SROC)下面积(AUC)为0.99。结论SLNB预测口腔癌颈淋巴结转移敏感性、特异性均较高，作为判断颈淋巴结转移的标准有较高的临床应用价值。

口腔癌； 前哨淋巴结； 活检； 系统评价

口腔癌(oral cancer)指原发肿瘤位于口腔的恶性肿瘤，其中大部分为鳞癌。根据解剖学部位可进一步分为牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、口咽癌等[1]。口腔癌是否发生颈部淋巴结转移对患者预后及治疗方案的选择至关重。有文献报道，前哨淋巴结活检(SLNB)在预测口腔癌分期、颈部淋巴结转移情况及预后方面有一定的临床应用价值，但各个研究样本量较小，其统计效能不大，临床证据不足[1-3]。因此，本研究应用循证医学对此问题做一系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：前瞻性队列研究或横断面研究；②研究对象：病理学或细胞学检查确诊为口腔癌患者，年龄大于18 岁，无种族限制；③方法：前哨淋巴结活检；④参考诊断标准：术后病理学诊断。

1.1.2 排除标准 ①研究类型：病例报告等非诊断试验；②重复发表数据；③数据不完整，无法提取诊断试验的4 个表资料；④非英语和汉语发表的文献。

1.1.3 测量指标 诊断实验的敏感性(sensibility)、特异性(specificity)及试验的受试者工作特征曲线(receiver-operation characteristic, ROC)下面积(AUC)。

1.2 文献检索

根据Cochrane系统评价手册制定的检索策略《The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews》进行检索相关数据库，检索策略参考手册制定的标准，检索词分目标疾病和诊断指标2 大部分，并根据具体数据库调整，采用主题词与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。以“cancer of oral/ oral cancer; sensitivity; specificity; diagnosis, et al” 检 索Medline、CENTRAL、EMBASE等英文数据库。以“口腔癌”、“前哨淋巴结”检索中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库。同时本系统评价对纳入研究的参考文献进行再次筛选，以发现可能符合要求的文献。

1.3 方法

1.3.1 文献纳入和数据提取 按照文献的纳入排除标准进行文献筛选工作。文献筛选与数据提取过程中如有不一致，则请教相关领域专家解决。对最终纳入的研究进行相关数据提取，提取内容包括：作者、年代、国家、试验方法、纳入样本数、诊断的敏感性、特异性等。

1.3.2 纳入文献质量评价 依据诊断试验质量评价标准QUADASA声明[4]进行评价。对于QUADASA条目中11条标准，如果入选文献中明确满足则为“Yes”；含糊不清则为“Unclear”；不满足则为“No”。对每一篇文献的质量评价采取双人平行评价的方法。

1.4 统计分析

阅读文献、整理数据、建立数据库并核校数据，应用Meta-disc 1.4统计软件进行统计分析，纳入各研究效应量间的统计学异质性采用I2检验，如果I2lt;50%理论上认为该效应量在各项研究间不存在显著的统计学异质性，在该情况下效应量合并采用固定效应模型(fixed effect model)；如果I2≥50%，则认为认效应量在各项研究间存在较为明显的统计学异质性，效应量合并则采用随机效应模型(randomized effect model)[5]。分别对诊断试验的敏感性、特异性及ROC曲线下面积进行合并(summary ROC, SROC)。检验水准设置为α=0.05，双侧Plt;0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果

检索相关中英文数据库，最初检索到相关研究123 篇，对检索到的相关研究进一步阅读标题和摘要剔除不符合纳入标准的研究57 篇，初步筛选文献66 篇。对初步筛选出的文献阅读全文，排除不符合要求的文献41 篇，最终纳入本Meta分析的文献25 篇，共934 例患者，纳入研究的基本特征见表 1。

表 1 纳入研究文献的基本特征

2.2 纳入文献的基本特征及质量

本项Meta分析最终共纳入25 项研究，其中英文文献24 篇，中文文献1 篇，来自亚洲人群的研究4 项，来自欧洲人群的研究15 项，来自美洲人群的研究6 项。依据诊断试验质量评价标准[4]对本Meta分析纳入的各项研究进行方法学质量评价(图 1)。

2.3 系统评价结果

异质性检验结果显示诊断试验的敏感性、特异性、等效应量在各研究间不存在明显的统计学异质性(Pgt;0.05)。因此，各效应量合并采用固定效应模型。SLNB预测口腔癌颈淋巴结转移敏感性和特异性分别为91%(95%CI 88%～94%)(图 2)和100%(95%CI 99%～100%)(图 3)； SROC曲线下面积AUC为0.99(图 4)。

图 1 纳入文献的质量评价

图 2 诊断试验敏感性森林图

图 3 诊断实验特异性森林图

图 4 前哨淋巴结活检诊断口腔癌的ROC曲线下面积

2.4 发表偏倚

以诊断优势比(DOR)为纵坐标，样本量估计的倒数1/root(ESS)为横坐标绘制漏斗图，线性回归Egger法评估发表偏倚。结果 Coef=10.21，t=1.24,P=0.24，说明纳入各研究间不存在发表偏倚。

3 讨 论

前哨淋巴结活检在口腔癌临床分期、手术方案的制定及预后方面提供较为可靠的预测价值[29]，近年来引起学者的广泛关注。一般情况下，前哨淋巴结(SLN)通常被认为是最先接受区域淋巴引流的一组淋巴结，理论上认为，前哨淋巴结在判断肿瘤淋巴转移方面有较高的诊断价值。口腔鳞癌是否发生颈部淋巴结转移对预后及手术方案的选择均有一定的参考价值。既往关于SLNB预测颈部淋巴结转移情况的研究较多，但各个研究样本量较小，其统计效能不大，临床证据不足。而系统评价对于小样本资料重复性研究可以进行合理的综合，并进行系统分析，增加小样本研究的统计效能，为临床工作提供更为可靠的依据。

本研究共检索到25 篇符合纳入标准的诊断试验，其中大部分研究来自欧美国家，来自中国的报道仅有1 篇。对于我国一个口腔癌高发的国家，前哨淋巴结活检在口腔癌临床分期诊断中的价值重视程度不够，应加强这方面的临床与科研工作。在所纳入的25 项诊断实验中，前哨淋巴结的阳性率最高为57%，最低为14%，中位数位30%，提示约1/3的口腔鳞癌患者在确诊时已发生了颈部淋巴结转移。系统评价结果显示，前哨淋巴结活检预测口腔癌颈淋巴结转移敏感性为91%(95%CI 88%～94%)，即100 例口腔癌颈淋巴结转移患者，通过SLNB，有91 例患者被确诊为转移，有9 例患者漏诊。诊断的特异性为100%(95%CI 99%～100%)，即100 例颈部淋巴结阴性患者，经SLNB后均被判断为阴性，误诊率为0； 本研究中诊断试验的ROC曲线下面积(AUC)为0.99。Swets[30]研究显示，待测诊断试验的AUC小于0.5时无临床诊断价值； 0.5lt;AUC≤0.7临床诊断价值较低； 0.7lt;AUC≤0.9时有一定的临床诊断价值；AUCgt;0.9是诊断价值较高，甚至在某种程度上可以做为诊断金标准。本系统评价中SLNB判断口腔癌颈淋巴结转移诊断试验段AUC为0.99，说明SLNB预测口腔癌颈淋巴结转移敏感性、特异性均较高，作为判断颈淋巴结转移的标准有较高的临床应用价值。

虽然本系统评价显示SLNB是判断口腔癌患者颈部淋巴结转移情况的有效手段，但亦有学者认为SLNB本身对于判断颈部淋巴结情况存在一定争议。这些学者认为：第一，部分口腔癌患者在已经发生颈部软组织转移的情况下，可不发生颈部淋巴结转移，这种情况下的SLNB无临床应用价值。第二，口腔癌患者可发生跳跃性淋巴结转移，即绕过前哨淋巴结发生远处转移[31-32]。上述2 种情景下的SLNB对口腔癌的分期、手术方案选择及预后等临床应用价值有限。据此，口腔癌SLNB其临床应用价值仍存在一定的争议。因此，在条件允许的情况下，建议进行前瞻性多中心的大规模临床随机对照研究，为SLNB的临床应价值提供更为可靠的循证医学证据。

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(收稿： 2016-10-09)

Clinicalefficacyofsentinellymphnodebiopsyfororalcancer:Asystematicreview

HELiming1,GUOQiang2,HEYongwen3.

1. 671000,DepartmentofStomatology，DaliAffiliatedHospital,China; 2.GuoQiangDentalClinicofPuerCity; 3.DepartmentofStomatology,theAffiliatedStomatologyHospitalofKunmingMedicalUniversity

Objective: To evaluate the clinical sensitivity and specificity of sentinel lymph node biopsy (SLNB) for oral cancer.MethodsBy searching Medline, CENTRAL, EMBSE, CBM, CNKI, WANFANG, etc, all studies about SLNB for the patients with oral cancer array for lymph node metastasis were retrieved. The quality of included studies was evaluated by QUADAS items. The data were analyzed by statistic software Meta-DiSc 1.4.Results25 studies including 934 subjects were analyzed in the current systematic review. The pooled values of sensitivity, specificity were 91%(95%CI 88%-94%) and 100%(95%CI 99%-100%)respectively. The area under summary receiver operating characteristic(SROC) curve (AUC) of SLNB for cervical lymph node metastasis was 0.99.ConclusionSLNB procedure has high sensitivity and specificity in the diagnosis of cervical lymph node metastasis, it can be used as an useful method for cervical lymph node metastasis screening in patients with oral cancer.

Oralcancer;Sentinellymphnode;Biopsy;Systematicreview

国家自然科学基金(编号： 30960422， 81160325)； 云南省自然科学基金(编号： 2009CC021)

671000， 大理学院附属医院口腔科(何丽明)； 普洱市郭强口腔诊所(郭强)； 昆明医科大学附属口腔医院(何永文)

何永文 0871-5922939

R739.8

A

10.3969/j.issn.1001-3733.2017.01.012