成人特发性肺含铁血黄素沉着症二例误诊分析并文献复习

谭祥兰，梅同华

成人特发性肺含铁血黄素沉着症二例误诊分析并文献复习

谭祥兰，梅同华

目的探讨成人特发性肺含铁血黄素沉着症(idiopathic pulmonary hemosiderosis, IPH)的临床特征、治疗策略及误诊原因、防范措施。方法对2例曾误诊的IPH的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。结果1例老年女性因咳嗽、咳痰5年，伴气促1年，加重12 d，咯血3 d入院。曾多次在外院就诊诊断为上呼吸道感染及肺部感染等，入我院后经相关检查诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺部感染，予相应治疗1周病情无好转。1例因乏力伴胸闷、呼吸困难1个月，发热、头痛4 d入院。当地医院考虑肺部感染合并缺铁性贫血，予相应治疗症状稍缓解。入我院后经相关检查诊断I型呼吸衰竭、肺孢子菌肺炎，经验性抗感染治疗1周效果一般。2例均行支气管镜支气管肺泡灌洗找到大量含铁血黄素巨噬细胞，同时完善相关检查排除继发性肺出血，确诊为成人IPH，分别予糖皮质激素治疗及输红细胞悬液等对症处理后病情好转。结论临床上对于双肺浸润性病变合并贫血患者，无论有无咯血表现，均需警惕IPH，完善支气管镜检查对其诊断有重要意义。

含铁血黄素沉着症;成人;误诊；肺疾病,慢性阻塞性；肺炎

特发性肺含铁血黄素沉着症(idiopathic pulmonary hemosiderosis, IPH)是一种原因不明的反复弥漫性肺泡出血，导致肺内含铁血黄素沉积，慢性期可进展为肺纤维化[1]。IPH典型临床表现为反复发作的咯血、缺铁性贫血和双肺浸润影“三联征”。IPH多发于儿童，成人较少见。本文对重庆医科大学附属第一医院收治的首诊曾误诊的2例成人IPH的临床资料进行回顾性分析如下。

1 病例资料

【例1】 女，67岁，农民。因咳嗽、咳痰5年，伴气促1年，加重12 d，咯血3 d入院。患者5年前受凉后出现咳嗽、咳痰，后反复发作，进行性加重；1年前出现气促，多次于当地医院就诊考虑“上呼吸道感染”，予对症处理后好转。12 d前患者再次受凉后出现咳嗽、咳痰及气促且明显加重，于当地医院行胸部CT检查示双肺散在斑片影，考虑“肺部感染”，予抗感染等治疗病情无缓解。当地医院行支气管镜检查(具体检查结果不详)后间断出现痰中带血3 d，遂入我院。查体：体温37℃，脉搏85/min，呼吸22/min，血压113/79 mmHg。意识清。皮肤及黏膜稍苍白。全身浅表淋巴结未触及增大。颈软，颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性。双肺可闻及少量散在湿啰音，心、腹、四肢及脊柱检查未发现明显异常。查血红细胞3.30×1012/L，血红蛋白95.0 g/L，中性粒细胞0.829；C反应蛋白>90.0 mg/L；红细胞沉降率64 mm/h。肺功能检查示中重度混合性通气功能障碍；输血前、肝肾功能、脑利钠肽前体、血气分析、心脏彩色多普勒超声、心电图检查及结核菌素试验等未见明显异常。初步诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺部感染。予以抗感染及平喘等治疗1周后复查胸部CT示双肺散在斑片状模糊影，较前无明显吸收；查血红蛋白72.0 g/L，贫血进一步加重。考虑肺血管炎、Good Pasture综合征、IPH可能。行抗核抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体等检测，仅抗髓过氧化物酶抗体阳性。支气管镜检查：支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)为红色浑浊液体，其内见较多管条状红白色物质，送检找到大量含铁血黄素巨噬细胞。综合以上资料诊断为IPH，予以甲泼尼龙40 mg每日1次静脉滴注3 d，患者症状缓解出院。院外口服泼尼松逐渐减量治疗，患者于出院1个月后自行停用泼尼松。电话随访8个月，患者活动耐量可，可下地干活，未复发。

2 讨论

以“特发性肺含铁血黄素”为关键词或标题分别于中国知网数据库、万方数据库搜索，限定近5年，分别搜得45篇、56篇相关文献，两者重叠39篇。以“idopathic pulmonary hemosiderosis”为关键词或标题于PubMed进行搜索，限定近5年，共搜得50篇相关文献。所搜索到的文献中多为儿童IPH相关病例报道、回顾性研究、影像学及支气管镜诊疗等相关文章，关于成人IPH报道的文献仅有17篇，其中1篇为成人IPH护理相关文献，1篇为成人IPH胸部CT表现研究。15篇关于成人IPH病例报道的文献中共62例IPH，咯血47例(75.81%),非咯血14例(22.58%),1例(1.61%)病史不全。国外文献报道的IPH病例多为合并其他疾病的患者(如乳糜泻及扩张性心肌病等)，而中文文献报道的IPH病例多为单纯IPH患者，这一差异可能反映了不同种人群的差异，但中文文献报道的病例多未进行胃镜检查、十二指肠活组织病理检查及乳糜泻相关抗体检测。国外文献报道提示IPH合并乳糜泻者可从无麸质饮食明显获益[2-4]，故为减少免疫调节剂、糖皮质激素用药及改善患者预后，有必要强调完善乳糜泻相关检查对IPH患者的重要性。

现有流行病学数据显示IPH发病率为(0.24～1.23)/100万，成人仅占20%，多在30岁以前发现，男性多于女性，病死率高达50%[5]。但一项关于2000—2015年37例成人IPH的研究显示，成人IPH确诊时多>30岁[6]。这一差异可能与病例基数的多少有关，但也可能反映了近年对成人IPH认识不足的现状，从而易导致漏误诊。

IPH发病机制不清也是其诊治的一大阻碍。临床上关于本病发病机制的研究多数倾向于IPH为一种免疫性疾病。多项研究报道IPH患者合并免疫缺陷及其他自身免疫性疾病(如乳糜泻)[2-4，7]。有研究还报道IPH患者发展为自身免疫性疾病高达25%，同时提出此类患者抗中性粒细胞胞浆抗体阳性可能与预后相关[8]。本文例1经糖皮质激素治疗后病情好转也支持该假说。另外，本文例1抗中性粒细胞胞浆抗体中抗髓过氧化物酶阳性，后期是否会发展为免疫相关疾病需进一步随访。还有研究提出IPH发病机制的遗传、环境及过敏学说[6]。现有关IPH机制的假说均不能单独解释所有IPH患者疾病发生、发展的全过程，上述假说可能仅为诱发或加重IPH的危险因素。同时儿童和成人IPH的发病率存在较大差异，造成这种差异的原因目前尚不明确。

另外，临床表现及医技检查结果缺乏特异性也是IPH易误诊的原因之一。IPH患者急性期多以反复发作的呼吸系统症状(咳嗽、咯血及呼吸困难等)、乏力、贫血为常见表现；继发感染时可出现发热、咳脓痰；慢性期可发展为肺纤维化、肺源性心脏病、心力衰竭。反复发作的IPH患者查体部分可见杵状指、肝脾增大、肺部闻及干性或湿性啰音或Velcro啰音。典型IPH病例表现为咯血、缺铁性贫血和双肺浸润影“三联征”，然而本文2例均不以咯血为主要表现，且无明确咯血史。统计近5年相关文献发现成人非咯血IPH患者占22.58%，故对疑似IPH患者即使无咯血表现仍需警惕IPH。IPH患者血常规检查多提示小细胞低色素性贫血，自身免疫相关检查多阴性。IPH患者可因肺部反复出血、含铁血黄素巨噬细胞沉积影响肺功能，监测肺功能可以早期发现肺功能损害，肺功能损害多以限制性通气功能障碍为主[9]。IPH胸部影像学表现与出血量、出血频度、病期和病程相关，急性期由于肺出血表现为磨玻璃样和实变影，慢性期以肺纤维化，呈蜂窝状改变为主[10]。CT尤其高分辨率CT检查对肺间质病变及小病灶的显示更有优势，并能准确观察病变的形态和分布，有助于早期诊断[11]。本文例1胸部CT检查示双肺散在斑片状模糊影，例2胸部CT检查示双肺弥漫性磨玻璃样高密度影，这与IPH胸部CT表现非特异性有关，也与阅片者主观性有关。IPH痰液、胃液、BALF和肺组织可找到含铁血黄素巨噬细胞，纤维支气管镜活组织病理检查及胸腔镜肺活组织病理检查无血管炎表现。合并乳糜泻的IPH患者可从无麸质饮食明显获益。有研究者建议IPH患者，无论有无消化系统症状，均需完善胃镜检查并行十二指肠黏膜活组织病理检查及相关抗体筛查[2-3,7,12]。

IPH是一种排除性诊断疾病。本文报告的2例均无典型咯血表现，表现为肺部病变合并贫血，BALF找到大量含铁血黄素巨噬细胞证实肺内出血，并排除了心脏病、肾病、出血性疾病、结缔组织病、Good Pasture综合征、血管炎性疾病，诊断为IPH。通过对本文病例进行分析考虑IPH误诊原因如下：①该病临床较罕见，且成人起病症状较轻，常不被重视，导致疾病前期易误诊为上呼吸道感染，疾病后期易误诊为慢性阻塞性肺疾病合并肺部感染。本文例1 5年前即出现症状，反复发作，但并未重视，造成多次误诊。②该病临床表现及医技检查结果缺乏特异性，加之部分临床医生过度依赖影像学检查结果，故易造成误诊。本文报告的2例发病前期均无咯血表现，感染指标有升高，同时影像学检查提示双肺炎症改变。例1病史较长，反复发作，肺功能降低，入院后误诊为慢性阻塞性肺疾病急性加重期伴肺部感染。例2病程较短，胸部CT检查提示双肺弥漫性病变，误诊为PCP。③部分接诊医生诊断思维局限也易造成误诊。临床上部分接诊医生诊断能力不足，缺乏常见症状的鉴别诊断意识及综合分析病情的能力。本文例1病程长，病史特点及医技检查结果支持慢性阻塞性肺疾病急性加重期，但接诊医生忽略肺功能降低可能继发于肺部某些急慢性疾病，同时未及时对患者出血表现与贫血程度不符的原因进行分析。本文例2出现重度贫血需输血治疗，但未见明确出血表现及造血功能异常，而临床医生未及时将患者肺部病灶与其贫血表现综合起来进行分析，这也是导致其误诊的原因之一。

临床上IPH常被误诊为肺炎、粟粒性肺结核、间质性肺炎及支气管扩张等，误诊时间有长有短。本文例1误诊5年，例2误诊1个月。复习以往文献发现IPH误诊时间最长达17年[13]。IPH误诊时间多较长以至于大部分患者确诊时病情已进展，部分患者已出现不可逆的肺纤维化，预后差。因此，临床上我们应注意以下几点以尽量减少或避免IPH误诊：①临床医生不仅要掌握对常见疾病的诊断及治疗，且对于常见症状应提出有意义的鉴别诊断。②临床医生要坚持以“一元论”综合分析患者病情。③专科医生应加强对相关罕见病及医技检查学习，临床与医技检查科室应互相反馈信息。临床上对于有反复发作的呼吸系统症状(无论有无咯血)、不明原因性缺铁性贫血(或非典型缺铁性贫血)、影像学检查提示肺部有散在或弥漫性病变、经抗感染治疗无效的患者应考虑到IPH，以减少误诊，早期诊治，改善患者预后。

因缺乏大样本临床研究，IPH的治疗主要基于前期小样本临床分析及个案报道经验性用药。综合国内外相关文献，发现免疫调节剂及糖皮质激素为IPH主要治疗用药。糖皮质激素是治疗IPH 急性发作的首选药物，本文例1接受糖皮质激素治疗后病情好转。有文献报道IPH患者应用糖皮质激素治疗可减少肺出血复发及肺纤维化，但长期维持治疗的有效性却有争议[9，14-16]。糖皮质激素长期使用不良反应较多，如骨密度减低及Gushing综合征等。随着药物工艺的发展，脂质体糖皮质激素应运而生，一项随访研究对9例使用脂质体糖皮质激素的IPH患儿进行2.4～16.9年的长期随访，随访中位时间为11年，得出脂质体糖皮质激素可能改善患者预后，减少常规糖皮质激素并发症的有利结论，但仍需进一步大数据前瞻性研究证实[17]。硫唑嘌呤、羟化氯喹、环磷酰胺及6-巯基嘌呤为IPH治疗的二线药物。孙贝贝等[18]和刘万清等[19]报道IPH患者糖皮质激素治疗仍反复发作，加用硫唑嘌呤后患者症状可明显缓解。有文献报道针对难治性肺出血IPH患者可静脉滴注环磷酰胺，稳定期可口服维持治疗[20]。对于稳定期IPH患者，有研究者提出可采用6-巯基嘌呤维持治疗[21]。IPH患者出现急性大量肺出血多引起急性呼吸衰竭，常需无创呼吸机辅助通气，甚至可使用体外膜肺氧合疗法[22]。部分IPH患者仅接受输血治疗和(或)无麸质饮食后好转，如本文例2以及Singhal等[7]报道的成人IPH合并乳糜泻患者。但复习近5年相关文献发现IPH合并乳糜泻患者多采用糖皮质激素联合无麸质饮食治疗[2,4]。已有文献报道晚期IPH采用肺移植治疗，但患者肺移植3年后出现复发[23]。另外，随着中医发展，部分研究者提出可在西医治疗基础上联合中药治疗延缓IPH患者肺纤维化进程[24]。总之，随着治疗方案的不断探索，IPH患者生存时间较前有所改善，但具体影响预后的因素还有待进一步研究[8]。急性期IPH患者可因严重肺出血死亡，慢性期IPH患者可因慢性心和肺衰竭致命，总的来说成人IPH预后较儿童佳，建议IPH患者按期随访自身免疫指标，这对控制病情有重要意义。

综上所述，IPH病因不明、机制不清，为排除性诊断的罕见病，临床表现多样且缺乏特异性，故临床对于双肺浸润性病变合并贫血患者，无论其有无咯血表现，均需警惕该病，及时完善支气管镜检查对IPH诊断有重要意义，同时临床医生需加强对该病的认识，以减少或避免误诊。目前临床上IPH治疗糖皮质激素为一线方案，虽近年经积极治疗IPH总体预后较前改善，但仍威胁着患者生命，具有确切效果的治疗方案还有待进一步研究。另外，罕见病发病机制及治疗方案研究进展缓慢多受限于病例基数太少，该问题有望通过全国罕见病联盟甚至世界罕见病联盟解决，且临床医生需加强互相协作。

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IdiopathicPulmonaryHemosiderosisinAdult:2MisdiagnosedCasesAnalysisandLiteratureReview

TAN Xiang-lan, MEI Tong-hua
(Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the First Hospital Affiliated to Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

ObjectiveTo investigate clinical features, therapeutic methods, misdiagnosed causes and prevention measures of idiopathic pulmonary hemosiderosis (IPH) in adult.MethodsClinical data of 2 adult misdiagnosed patients with IPH was retrospectively analyzed, and related literature was also reviewed.ResultsA elderly female patient was admitted for cough and expectoration for 5 years, short breath for 1 year, aggravation for 12 d and hemoptysis for 3 d, and was diagnosed as having upper respiratory tract infection, pulmonary infection and so on in other hospitals, and the patient was diagnosed as having chronic obstructive lung disease in acute exacerbation period combined with pulmonary infection by related examinations after admission in our hospital, but the patient's condition did not improved after corresponding treatment for 1 week. The other patient was admitted for fatigue for 1 month associated by dyspnea and Labored breathing, headaches and fever for 4 d, and was diagnosed as having pulmonary infection combined with iron-deficiency anemia in local hospital, and the patient's condition slightly improved after corresponding treatment, and the patient was diagnosed as having type I respiratory failure and pneumocystis pneumonia (PCP) by related examinations after admission in our hospital, but the curative effect was poor by experienced anti-infection treatment. Abundant hemosiderin-laden macrophage was found by bronchoalveolar lavage, and secondary pulmonary hemorrhage was disaffirmed after performing related examinations simultaneously, and then adult IPH was confirmed in the 2 patients. Conditions of the 2 patients were improved after corresponding treatments of glucocorticoid and erythrocyte suspension transfusion respectively.ConclusionClinicians should consider the possibility of IPH when patients have bilateral pulmonary infiltration lesions combined with anemia with whether having hemoptysis or not, and bronchoscopy is valuable in diagnosis.

Hemosiderosis； Adult； Misdiagnosis； Pulmonary disease, chronic obstructive； Pneumonia

400016 重庆,重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症学科

R563.7

A

1002-3429(2017)11-0004-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.11.002

2017-09-06 修回时间：2017-09-25)