动态对比增强MRI衍生的药代动力学参数鉴别诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤与胶质母细胞瘤

张 禹,张 茜,骆祥伟,邓雪飞,朱友志*

(1.中国人民解放军第105医院医学影像科,安徽 合肥 230031；2.安徽医科大学解剖教研室，安徽 合肥 230032)

动态对比增强MRI衍生的药代动力学参数鉴别诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤与胶质母细胞瘤

张 禹1,张 茜1,骆祥伟1,邓雪飞2,朱友志1*

(1.中国人民解放军第105医院医学影像科,安徽 合肥 230031；2.安徽医科大学解剖教研室，安徽 合肥 230032)

目的探讨原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)与胶质母细胞瘤(GBM)动态对比增强MRI衍生的药代动力学参数差异。方法收集17例PCNSL与21例GBM，均接受常规及动态对比增强MR检查，测量双室Tofts模型下药代动力学参数容量转移常数(Ktrans)、回流速率常数(Kep)、血管外细胞外间隙容积分数(Ve)，及初始(60 s)对比剂浓度-时间曲线下面积(iAUC)。采用单因素方差分析比较PCNSL与GBM各自的强化瘤灶(ET)、瘤旁脑组织(PT)、正常侧脑组织(NP)间各参数差异；采用独立样本t检验比较二者间ET、PT、NP各参数的差异。结果PCNSL与GBM间ET的Ktrans、Kep差异均有统计学意义(P均<0.05)，PT的Kep差异有统计学意义(P<0.05)。PCNSL、GBM的ET与PT间Ktrans、Kep、Ve、iAUC差异均有统计学意义(P均<0.05)；PCNSL的PT与NP间Ktrans差异有统计学意义(P<0.05)；GBM的PT与NP间Ktrans及Kep差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论动态对比增强MRI基于Tofts双室模型的药代动力学分析对PCNSL与GBM具有鉴别诊断价值。

中枢神经系统;淋巴瘤;胶质母细胞瘤;磁共振成像;药代动力学

图1 在肿瘤主体层面勾画整个ET(A)及距离强化灶边缘10 mm范围内环绕勾画PT(B)，尽量避开明显的囊变、坏死、大血管及颅骨

常规MRI鉴别诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)与胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)较困难。由于二者临床处理路径和预后不同，故准确诊断具有重要意义[1-2]。近年研究[3-4]表明，功能MRI，如DWI、DTI、PWI及MRS等，可为PCNSL与GBM鉴别诊断提供丰富信息，但某些方面仍存在局限性，如肿瘤出血影响参数值稳定性、b值选择不统一、PWI及MRS仍为半定量分析等。基于动态增强(dynamic contrast enhanced, DCE)T1加权MRI药代动力学参数可定量分析微血管功能，且重复性和稳定性较好、序列参数较易调整[5-7]。本研究回顾性分析PCNSL与GBM药代动力学参数变化，旨在探讨其在二者鉴别诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010年1月—2014年12月在我院就诊的17例PCNSL患者及21例GBM患者的资料。PCNSL患者年龄34～69岁，平均(52.9±11.5)岁；GBM患者28～83岁，平均(56.9±18.7)岁。所有患者均于术前或定向穿刺活检前接受MR检查。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Verio 3T MR仪，8通道头颅正交线圈。平扫序列及参数：SE-T1WI，TR 220 ms，TE 3.15 ms；TSE-T2WI，TR 4 200 ms，TE 108 ms；层厚5 mm，层间距15%，FOVread300 mm，FOVphase100%，激励次数1～2，矩阵256×256。平扫后以高压注射器经肘前静脉团注Gd-DTPA注射液，采用随机轨迹时间分辨率成像序列行DCE扫描，参数：A区15%，B区30%，TR 3.31 ms，TE 1.15 ms，FOVread300 mm，FOVphase100%，FA 25°，矩阵256×230，激励次数1，并行加速因子2，首个时相9.6 s，其余每个时相3.8 s，层厚5 mm，层间距15%，扫描100个时相，共时间为6 min 32 s，首个时相后立即注射对比剂，剂量0.1mmol/kg体质量，流速4 ml/s，而后以同样速率注入生理盐水20 ml，DCE扫描后再行常规增强扫描。所有序列以前后联合连线为基线，扫描范围从枕骨大孔至颅顶。

1.3 图像处理及数据分析 将DCE图像传至Siemens VB17独立工作站TISSUE-4D软件平台。由2名具有5年以上MRI诊断经验的医师共同完成所有数据分析，意见不一致时请第3名医师参与讨论。选定右侧大脑中动脉水平段，生成动脉输入函数(arterial input function， AIF)曲线，在DCE后期选取肿瘤主体层面手动勾画ROI，瘤灶ROI包含整个强化灶，瘤旁脑组织(peri-tumoral parenchymas, PT)的ROI在距离强化灶边缘10 mm内环绕勾画，正常侧脑组织(contralateral normal parenchyma, NP)的ROI勾画包含整个对侧半卵圆中心主体层面，所有ROI尽量避开囊变/坏死区、大血管、颅骨(图1)。选择Tofts双室模型，由软件自动获得容量转移常数(Ktrans)、回流速率常数(Kep)、血管外细胞外间隙容积分数(Ve)和初始(60 s)对比剂浓度-时间曲线下面积(initial area under the Gd concentration-time curve, iAUC)值及伪彩图。分别记录GBM和PCNSL的强化瘤灶(enhancement tumors, ET)、PT、NP各参数值，伪彩图色阶由蓝至红代表参数值由低到高。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件。定量资料经正态性检验，符合正态分布，以±s表示。采用方差分析比较PCNSL、GBM的ET、PT、NP间Ktrans、Kep、Ve、iAUC值差异,两两比较采用SNK法；采用独立样本t检验比较PCNSL与GBM间ET、PT、NP的Ktrans、Kep、Ve、iAUC值差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCNSL与GBM常规MRI表现 17例PCNSL均为弥漫大B细胞淋巴瘤，MR平扫瘤实质T1WI呈稍低信号(图2A)，T2WI呈稍高信号(图2B)；增强扫描12例呈较均匀明显强化，5例呈环形强化(图2C～2G)，瘤周均见轻-中度水肿。21例GBM的MR平扫瘤实质T1WI呈不均匀稍低信号(图3A)，T2WI呈不均匀稍高信号(图3B)；增强扫描14例呈环形强化，7例呈不均匀强化(图3C～3G)，瘤周均见中度至明显水肿。

图3 患者女，70岁右侧额叶GBM A.T1WI呈不均匀稍低信号; B.T2WI呈不均匀稍高信号; C.增强扫描呈不均匀明显强化; D～G.ET参数伪彩图示Ktrans图以蓝黄色为主夹杂散在红色, Ktrans值0.299 min-1(D)，Kep图以蓝黄色为主，Kep值0.608 min-1(E)，Ve图以黄色为主，Ve值0.515(F)，iAUC图以红色为主夹杂黄色，iAUC值41.385(G);H～K.PT参数为彩图示Ktrans图以蓝色为主夹杂散在黄色，Ktrans值0.141 min-1(H)，Kep图以蓝色为主夹杂红黄色，Kep值0.295 min-1(I)，Ve图以蓝色为主夹杂散在黄色，Ve值0.071(J)，iAUC图呈蓝黄红色混杂，iAUC值8.555(K)

2.2 各参数的比较 PCNSL患者中，ET的Ktrans大于PT(P=0.014)，PT大于NP(P=0.001)；ET的Kep、Ve和iAUC均大于PT(P=0.001、<0.001、<0.001)和NP(P均<0.001)，PT与NP的Kep、Ve、iAUC差异均无统计学意义(P=0.504、0.598、0.482)。见图2H～2K。

GBM患者中，ET的Ktrans、Kep、Ve、和iAUC均大于PT(P<0.001、0.030、<0.001、<0.001)和NP(P=0.010、<0.001、<0.001、0.044)；PT的Ktrans、Kep和iAUC大于NP(P=0.01、0.006、0.044)，PT与NP的Ve差异无统计学意义(P=0.304)。见表1、图3H～3K。

PCNSL与GBM的NP间Ktrans、Kep、Ve及iAUC差异均无统计学意义，见表1。PCNSL与GBM的ET间Ktrans和Kep差异均有统计学意义(t=-2.110,P=0.042;t=-2.955,P=0.007)，Ve和iAUC差异无统计学意义(t=0.957,P=0.348;t=0.320,P=0.751)；PCNSL与GBM间PT的Kep差异有统计学意义(t=-5.218,P<0.001)，Ktrans、Ve和iAUC差异无统计学意义(t=0.610，P=0.545；t=-0.641,P=0.526；t=-1.887,P=0.069)。

表1 PCNSL和GBM药代动力学参数比较(±s)

表1 PCNSL和GBM药代动力学参数比较(±s)

病变类型Ktrans(min-1)Kep(min-1)VeiAUCPCSNL(n=17) ET0.13±0.08*#0.52±0.515*#0.49±0.271*#24.74±16.20*# PT0.09±0.05*0.15±0.080.05±0.023.81±1.34 NP0.02±0.010.08±0.030.02±0.011.53±0.73F值19.80010.58647.67931.522P值<0.001<0.001<0.001<0.001GBM(n=21) ET0.20±0.12*#$1.54±1.47*#$0.41±0.163*#23.35±10.3*# PT0.08±0.04*0.90±0.65*$0.05±0.025.07±0.67* NP0.02±0.010.08±0.030.02±0.011.16±0.44F值35.34513.034111.87177.323P值<0.001<0.001<0.001<0.001 注:*:与NP相比较,P<0.05;#:与PT相比较,P<0.05;$:与PCSNL相应部位相比较,P<0.05

3 讨论

Tofts双室模型将血浆视为中央室，而血管外细胞外间隙(extra-vascular extra-celluar space, EES)为周边室[8]，组织内对比剂浓度在两室间的变化可用公式dCt/dt=KtransCp-KepCt来表示，Cp和Ct分别代表血浆和组织中对比剂浓度，其通过获取AIF得到，计算得出各药代动力学参数，如Ktrans、Kep、Ve等，这些参数均可反映血管通透性，但也受到多种血管生理因素的影响。Ktrans代表对比剂从血管进入组织间隙的速度，单位min-1，由血流速度、血管通透性、血管床面积等因素决定；Kep是组织中对比剂在微血管中每分钟从EES回到血浆的速率，单位min-1，与血管通透性、肿瘤血管密度、血管内外交换速率有关；Ve代表ESS容积分数，反映对比剂在ESS空间容量，与细胞外基质性状、ESS容积及其内对比剂被血管收集并流出的速度相关[6，9-10]。有关学者[11]尝试多室模型药代动力学DCE-MRI定量分析，但运算复杂，参数稳定性有待商榷，目前双室模型临床应用最广泛。

研究[1-2]显示，PCNSL新生血管少，微循环灌注低，其强化依赖于肿瘤对血脑屏障的破坏，而GBM是高度血管化的恶性肿瘤，其强化由新生血管增生及血脑屏障破坏共同决定[12]。由此推测除血脑屏障破坏外，GBM丰富且不成熟血管引起的高血管密度和血流速度、较大血管床面积及增加的通透性，均会导致对比剂分子更易“外漏”。GBM血脑屏障破坏及新生血管壁缺陷引起的通透性“双重”增加，可能导致对比剂分子渗漏的速率、数量及从ESS回到血管内的交换速率均高于PCNSL，且PCNSL丰富的网状纤维也使对比剂的渗透及回流受到束缚而缓慢[3-4]。这些因素可能是最终导致PCNSL与GBM的Ktrans、Kep存在差异的原因。

研究[1，13-15]认为PCNSL与GBM均可浸润PT，且GBM的PT内有新生血管发生[14，16]，PCNSL对PT的浸润主要是破坏血脑屏障的完整性[15，17]。本研究发现PCNSL、GBM的PT与NP间Ktrans值均有统计学差异(P均<0.05)，表明PT的微血管特性发生变化。但本研究中，PCNSL与GBM间PT的Ktrans差异无统计学意义(P>0.05)而Kep差异有统计学意义(P<0.05)，提示二者PT受侵状态不同。PCNSL和GBM对血脑屏障的破坏及GBM的新生血管通透性变化为不均质性[3-4，18]，且二者浸润PT引起的微血管性状变化均较轻微[16-18]。PCNSL与GBM间PT的Ktrans，即反映对比剂分子渗漏速度的值，在不均匀、低强度的微血管功能变化基础上保持相似性，但GBM对PT浸润引起的微血管生成，可致Gd-DTPA接触血管面积增大、局部血流加快，最终或许促进Gd-DTPA分子的回流，成为GBM瘤旁Kep值大于PCNSL的原因。张晓琦等[19]研究GBM与转移瘤时有类似发现，即GBM瘤周Kep值高于转移瘤周而接近瘤灶。

本研究显示PCNSL与GBM的ET间Ve值差异无统计学意义(P>0.05)，原因可能是二者均为高度恶性肿瘤，细胞密度高，ESS容量相似。但有研究[20]认为Ve稳定性较差，有时与Ktrans、Kep抵触，这与血管内外水分子交换、体素内对比剂扩散运动、血管内外对比剂分布稳态等有关，可能无法单独评价微血管功能。

iAUC与瘤内各种影响灌注和强化的生理因素有关，如血流量、组织间隙大小、间质压力等，理论上可综合反映Ktrans、Kep、Ve的变化，但其受多因素影响，重复性差，严格意义上其主要反映的是特定周期内组织的血容量情况[21]。本研究中，PCNSL与GBM间ET的iAUC差异无统计学意义(P>0.05)，表明尽管二者组织中血管内外交换状态及微循环灌注不同，但特定时间内通过及滞留于瘤内的Gd-DTPA总容量相似，这与二者均明显强化的特点一致。此外，GBM的PT与NP间iAUC差异有统计学意义(P<0.05)，而GBM与PCNSL间PT的iAUC差异无统计学意义(P>0.05)，表明GBM的PT血容量可能升高，间接证实GBM瘤旁新生血管较丰富。

总之，PCNSL与GBM间基于Tofts双室模型DCE-MRI药代动力学参数存在差异。与正常脑组织相比，PCNSL与GBM瘤旁参数也有变化，意味着瘤周微血管特性已发生改变，且GBM较明显。

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PharmacokineticparametersofdynamiccontrastenhancedMRIindifferentialdiagnosisofprimarycentralnervoussystemlymphomaandglioblastoma

ZHANGYu1,ZHANGQian1,LUOXiangwei1,DENGXuefei2,ZHUYouzhi1*

(1.DepartmentofMedicalImaging,the105thHospitalofPLA,Hefei230031,China; 2.TeachingandResearchSectionofHumanAnatomy,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

ObjectiveTo explore the difference of pharmacokinetic parameters derived from dynamic contrast enhanced (DCE) MRI between primary central nervous system lymphoma (PCNSL) and glioblastoma (GBM).MethodsData of 17 patients with PCNSL and 21 patients with GBM were retrospectively analyzed. All patients underwent DCE MRI. The pharmacokinetic parameters (Ktrans, Kep, Ve) and the initial (60 s) area under the Gd concentration-time curve (iAUC) of peri-tumoral parenchymas (PT), enhancement tumors (ET) and contralateral normal parenchyma (NP) were obtained. The differences of various parameters were compared among different regions of PCNSL and GBM using one-way ANOVA. The differences of various parameters of PT， ET and NP were compared using independent samplest-test.ResultsThere were statistical differences of Ktrans, Kepin ET, Kepin PT between PCNSL and GBM patients (allP<0.05), as well as of Ktrans, Kep, Ve, iAUC in PCNSL and GBM patients between ET and PT (allP<0.05). However, Ktransand Kepof PT showed statistical differences compared with those of NP in GBM patients (bothP<0.05), so did Ktransbetween PT and NP in PCSL patients (P<0.05).ConclusionThe pharmacokinetic parameters derived from DCE MRI based on extended Tofts Linear can promote differential diagnosis between PCNSL and GBM.

Central nervous system; Lymphoma; Glioblastoma; Magnetic resonance imaging; Pharmacokinetics

安徽省卫生和计划生育委员会科研计划项目(2016QK080)。

张禹(1980—)，男，安徽滁州人，本科，主治医师。研究方向：功能MRI。E-mail: zhangyu105fsk@163.com

朱友志，中国人民解放军第105医院医学影像科，230031。E-mail: zyz105f@163.com

2017-01-19

2017-09-20

R739.41; R445.2

A

1003-3289(2017)11-1630-06

10.13929/j.1003-3289.201701111