牛磺酸改善糖代谢的量效分析

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(北京联合大学生物化工学院食品科学系,北京 100023)

牛磺酸改善糖代谢的量效分析

赵玉星,郭俊霞,陈文*

(北京联合大学生物化工学院食品科学系,北京 100023)

目的:分析近20年来国内外文献中牛磺酸改善糖代谢的量效关系,为牛磺酸改善糖代谢相关的保健食品、特殊医学用途食品的研发提供参考。方法:基于CNKI、Pub-Med数据库,检索以“牛磺酸降血糖”为主题的论文(1996年～2015年),进一步检索“牛磺酸,空腹血糖”相关的文献,共计检索出相关文献466篇,其中涉及到牛磺酸降糖效果的有61篇。结果:链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠摄入0.5%牛磺酸饮水和1%牛磺酸饲料12周可有效降血糖,摄入3%牛磺酸饮水显效周期为2周;四氧嘧啶(ALX)诱导的糖尿病大鼠摄入1%牛磺酸饮水1周即有效;高糖高脂膳食诱导的糖尿病大鼠摄入1%牛磺酸饮水30 d可显著降血糖,适当增加牛磺酸剂量有助于降糖效果;糖尿病小鼠通过3～4周2%牛磺酸饮水或低剂量腹腔注射牛磺酸,血糖可明显降低。对于ALX诱导的糖尿病兔,3周1%牛磺酸饮水使血糖显著下降;雄性仔鼠摄入1.5%牛磺酸水溶液,40 d后血糖明显降低;OLETF大鼠,摄入9周3%牛磺酸饮水或灌胃20周0.2 g/kg.d剂量的牛磺酸均可使血糖显著下降。糖尿病孕妇每日摄入12 g牛磺酸,3周后血糖下降。结论:血糖的降低与牛磺酸的作用时间和剂量密切相关,还受实验对象及其生理状态、造模方式、摄入方式等因素的影响。

牛磺酸,糖代谢,CNKI,Pub-Med

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病,国际糖尿病联盟(IDF)最新数据显示,2014年全世界有3.87亿糖尿病患者。预计到2035年,糖尿病患病人数将增长55%,达到6亿[1],因此,糖尿病的预防和治疗越来越受到世界各国的重视。

表1 牛磺酸对STZ诱导的糖尿病大鼠血糖水平的影响Table 1 Effects of taurine on blood glucose level in STZ-induced diabetic rats

牛磺酸(2-氨基乙磺酸)富含于海产品中,是一个条件必需氨基酸,不参与蛋白质的合成,大多数哺乳动物的组织如心脏、肝脏等都有游离的牛磺酸[2-3]。大量动物实验研究显示,牛磺酸对降低血糖、血压、血清胆固醇和甘油三酯都有良好的效果[4-6],且无论是Ⅰ型、Ⅱ型还是妊娠期糖尿病,都出现机体牛磺酸水平下降的现象,提示牛磺酸缺乏可能导致糖尿病症状加重或产生并发症[7-8]。多年的研究表明牛磺酸可以从抗氧化、抗炎、保护胰岛β细胞、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等多方面发挥降血糖作用[9],虽然国内外牛磺酸降血糖的研究越来越多,但关于牛磺酸改善糖代谢的数据分析却未见报道。本文概述了牛磺酸对不同的实验对象在不同实验条件下的降糖效果,对牛磺酸降糖的作用时间和作用剂量进行归纳总结分析,为研发牛磺酸改善糖代谢的保健食品、特殊医学用途食品提供参考。

1 材料与方法

中文期刊以CNKI数据库的所有文献为检索对象,限定发表时间为1996年1月～2015年9月,首先对“牛磺酸”为主题的文献进行检索,检索出5802篇文献,其中,词频中并含“血糖”的文献146篇,词频中并含“空腹血糖”的文献43篇,词频中并含“糖耐量”的文献7篇。

英文期刊以Pub-Med数据库的所有文献为检索对象,首先对“牛磺酸”为篇名的文献进行检索,检索出8737篇文献,其中,搜索关键词为“血糖”的文献323篇,搜索关键词为“空腹血糖”的文献25篇,搜索关键词为“糖耐量”的文献29篇。

本研究从实验对象、造模方式、牛磺酸的摄入方式、摄入剂量和摄入时间方面进行归纳总结分析,得出不同条件下牛磺酸降血糖的有效剂量和作用时间。

2 结果与分析

2.1牛磺酸对STZ诱导的糖尿病大鼠血糖水平的影响

牛磺酸对STZ诱导的糖尿病大鼠血糖水平的影响如表1所示,在糖尿病大鼠饮水中添加0.5%的牛磺酸,12周后,牛磺酸组较模型组血糖显著降低;给予大鼠1%牛磺酸饮水时,既有报道显示牛磺酸有良好的降血糖效果,也有报道显示牛磺酸无降血糖效果,这与给予牛磺酸的时间周期相关,时间延长效果显现;在饮水中添加2%～3%的牛磺酸时,给予1～4周,大鼠血糖水平的下降幅度大于20.9%。当在饲料中添加1%～3%的牛磺酸时,喂饲2～12周后,大鼠血糖有不同程度的降低,而当牛磺酸添加量为大于3%,大鼠血糖则无显著下降。当按0.1～0.3 g/kg·d剂量灌胃牛磺酸5～8周时,大鼠血糖有明显下降,当剂量增加到0.6～8 g/kg·d,灌胃2～10周时,血糖最低降幅为22.3%,其中,灌胃剂量为1.7 g/kg·d时,4周后大鼠血糖降低43.9%,8周血糖降低60.7%,灌胃剂量为4.3 g/kg·d时,4周后大鼠血糖降低量为66.9%,8周血糖降低量达71.5%。

以上结果提示,牛磺酸的降血糖效果与剂量和作用时间成正相关关系,摄入0.5%、2%、3%牛磺酸饮水分别达12周、4周、2周时显示明显的降糖效果,摄入1%～3%牛磺酸饲料的显效周期为12周。

2.2牛磺酸对ALX诱导的糖尿病大鼠血糖水平的影响

牛磺酸对ALX诱导的糖尿病大鼠血糖水平的影响如表2所示,大鼠ALX造模后,饮水中添加1%的牛磺酸1～3周后血糖下降幅度大于40%,而给予大鼠5%牛磺酸饲料450 d时,血糖降低幅度小于20%。可见,对于ALX诱导的糖尿病大鼠,随着牛磺酸浓度增加和给予时间的延长,降糖效果减弱,这可能与该糖尿病模型不稳定、随着时间的延长有自愈情况发生有关。

表2 牛磺酸对ALX诱导的糖尿病大鼠血糖水平的影响Table 2 Effects of taurine on blood glucose level in ALX-induced diabetic rats

2.3牛磺酸对高脂高糖膳食诱导的糖尿病大鼠血糖水平的影响

表3总结了高脂高糖饲料膳食诱导的糖尿病大鼠摄入牛磺酸后血糖的变化,由表3可知,对于高糖高脂膳食诱导的糖尿病大鼠,给予1%的牛磺酸饮水5周时,大鼠血糖无显著降低,而给予2%的牛磺酸饮水30 d至6周时,大鼠血糖即可显著降低,但降低幅度均小于15%。对于特殊高脂饲料膳食诱导的糖尿病大鼠,给予含3%牛磺酸的饲料30 d,血糖降低了10.6%,但未有显著差异。结果提示,膳食诱导的糖尿病,适当提高牛磺酸的摄入量可能有助于提高降血糖效果;此外,Hala O El Mesallamy[53]等人给予大鼠60%高果糖饲料成功建立糖尿病模型后,连续35 d经腹腔以0.3 g/kg·d的剂量注射牛磺酸,结果发现牛磺酸可降低OGTT曲线中90 min和120 min血糖的峰值水平。

表3 牛磺酸对高脂高糖膳食诱导的 糖尿病大鼠血糖水平的影响Table 3 Effects of taurine on blood glucose level in high glucose and high fat diet induced diabetic rats

表5 牛磺酸对其它实验对象血糖水平的影响Table 5 Effects of taurine on blood glucose level in other experimental subjects

2.4牛磺酸对糖尿病小鼠血糖水平的影响

由表4可知,给予STZ造模的瑞士小鼠腹腔注射0.2 g/kg·d剂量的牛磺酸,20 d后血糖降低34.4%;直接给瑞士小鼠饮水中添加2%的牛磺酸,30 d后血糖降低40%;给予db/db糖尿病小鼠饮水中添加2%的牛磺酸,31 d后血糖降低16.5%。Abdeslem El Idrissi等人[57]予小鼠饮水中添加0.05%的牛磺酸,4周后,胰岛的大小和数量均有极显著增加(p<0.001),这些组织学的改变与牛磺酸的降血糖效果一致。

表4 牛磺酸对糖尿病小鼠血糖水平的影响Table 4 Effects of taurine on blood glucose level in diabetic mice

以上结果提示,给予瑞士小鼠、遗传性糖尿病小鼠2%牛磺酸饮水30 d即可显示降糖效果。

2.5牛磺酸对其它实验对象血糖水平的影响

表5总结了兔子、孕鼠和仔鼠、OLETF大鼠摄入牛磺酸后血糖的变化。由表5可知,termond兔和家兔经ALX造模后,通过摄入1%牛磺酸饮水,3周血糖降低30%;雄性新西兰白兔在同样条件下,24周血糖降低45%。以高脂高糖膳食诱导Wistar孕鼠和雌仔鼠糖尿病后,给予1.5%的牛磺酸水溶液40 d,血糖值基本未降低,而雄性仔鼠血糖则明显下降,提示不同性别、不同生理状态对牛磺酸的降血糖效果有影响。OLETF大鼠通过摄入3%的牛磺酸饮水,9周后血糖降低30%,当按0.2 g/kg/d的剂量灌胃牛磺酸时,20周血糖也降低了30%。

2.6牛磺酸对糖尿病患者空腹血糖的影响

表6总结了糖尿病患者摄入牛磺酸后空腹血糖的变化。给予糖尿病患者12 g/d剂量的牛磺酸,2周后空腹血糖水平与服用前相比无明显差异;给予30例患有妊娠合并糖尿病的孕妇牛磺酸,按照12 g/d的剂量,分三次餐前30 min口服,三周后,患者空腹血糖明显降低达35.4%。提示,摄入牛磺酸的时间周期对其降糖效果影响较大。

表6 牛磺酸对糖尿病患者空腹血糖的影响Table 6 Effects of taurine on fasting blood-glucose in diabetics

2.7牛磺酸对糖尿病患者糖耐量的影响

高珊[69]等人曾给予33例2型糖尿病患者口服牛磺酸,按照2 g×3次/d的剂量,饭前30 min口服,并维持原有降糖药物治疗不变,3个月后患者空腹血糖变化不明显。李玉明等人[70]曾报道,66例血压偏高少儿(12～17岁)连续服用牛磺酸3周后,其OGTT曲线的峰值水平显著降低,但空腹血糖值并未改变。提示牛磺酸可能在不降低空腹血糖的情况下改善糖尿病患者的糖代谢。

3 讨论

本文通过对牛磺酸改善糖代谢的数据分析,从实验对象、造模方式、摄入方式、摄入剂量和摄入时间方面总结了牛磺酸对血糖的影响。结果显示,对于STZ诱导的糖尿病大鼠,摄入牛磺酸饮水,低剂量长时间(0.5%牛磺酸、12周)或高剂量短时间(3%牛磺酸、2周)均可有效降低血糖水平;摄入含牛磺酸的饲料,低剂量长时间(1%牛磺酸、12周)有利于血糖的降低;通过灌胃摄入牛磺酸时,低剂量短时间(0.6 g/kg·d、2周)也可达到显著降血糖作用,并且随着剂量增加、时间延长,降糖作用更加明显。对于ALX诱导的糖尿病大鼠,低剂量牛磺酸短时间(1%牛磺酸、1周)作用即可使血糖显著下降,降糖效果既不与牛磺酸添加量成正比关系,也不随时间的延长而增加。动物实验中,糖尿病的造模方式包括:化学试剂(STZ或ALX)诱发的高血糖动物模型;自发性糖尿病动物:如db/db、ob/ob、KK小鼠、BB大鼠;肾上腺素性高血糖模型。这几种方式都是研究、筛选降血糖活性物质常用模型[71-73]。其中,STZ和ALX均可选择性的破坏胰岛β细胞,诱发动物高血糖,属于胰岛素低下型高血糖动物模型,鉴于STZ毒性更小,目前多用STZ造模[74-76]。ALX水溶液不稳定,造成的糖尿病模型也相对不稳定。

对于遗传性糖尿病大鼠,长时间低剂量灌胃牛磺酸或给予高剂量牛磺酸饮水都可有效降低血糖值。对于高糖膳食诱导的糖尿病大鼠,饮用1%牛磺酸水6周仍无明显的降糖作用,而饮用2%牛磺酸水30 d后血糖可显著降低(p<0.05);连续35 d腹腔注射0.3 g/kg·d的牛磺酸,可降低糖耐量曲线下面积。对于糖尿病小鼠,低剂量饮水或低剂量腹腔注射3～4周后,牛磺酸都显示出良好的降血糖作用。对于ALX诱导的糖尿病兔,低剂量牛磺酸饮水3周即可有效降低血糖水平。

综上所示,同一实验动物摄入牛磺酸剂量不同时,相同的时间周期内降糖效果也不尽相同。而对于糖尿病患者,短时大量口服牛磺酸可显著性降低空腹血糖及糖耐量曲线的峰值水平。

临床上将糖尿病分为两种类型:Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)。目前的研究认为,Ⅰ型糖尿病是由于遗传和环境因素相互作用,引起胰岛素绝对或相对分泌不足造成血糖水平升高,继而导致机体代谢紊乱的综合症状。Elizarova等在临床上给予Ⅰ型糖尿病患者口服牛磺酸,糖代谢障碍明显改善[77]。动物实验也证明,用STZ诱发大鼠糖尿病后,长期给予牛磺酸可减轻I型糖尿病的心脏衰竭症状[33,45]。临床实验、动物实验均证实牛磺酸能改善Ⅰ型糖尿病的高血糖状态。Ⅱ型糖尿病主要由于胰岛素的生物活性或其效应绝对或相对不足引起[9]。研究表明,高果糖饮食的大鼠给予牛磺酸30～35 d,高血糖和胰岛素抵抗得以改善[44,53]。Harada等给予自发性Ⅱ型糖尿病的OLTEF大鼠,饮水补给3%牛磺酸9周后,胰岛素抵抗现象显著改善[62]。虽然目前尚无牛磺酸改善Ⅱ型糖尿病的临床实验报道,但Merheb等指出Ⅱ型糖尿病患者的血浆牛磺酸水平明显低于正常非糖尿病患者,提示牛磺酸可能作为Ⅱ型糖尿病人的补充治疗剂,防止糖尿病及其并发症[7-9]。

牛磺酸降血糖的作用机制包括抗氧化、抗炎、保护胰岛β细胞、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等[9],长期摄入一定量的牛磺酸可能有利于降低糖尿病的发生率。有报道显示,STZ诱发的糖尿病大鼠摄入0.5%牛磺酸12周后血糖即可明显降低,且丙二醛(MDA)含量显著降低[10-12],也有报道指出糖尿病患者MDA水平明显升高[78],而牛磺酸可通过提高相关氧化和还原酶的活性来有效抑制MDA产生,提示牛磺酸可能是发挥抗氧化作用降低大鼠血糖[33,79]。糖尿病是一种炎症性疾病,糖尿病状态下炎症因子的水平增加[80]。Lin等给高脂膳食的C57BL/6J小鼠补充牛磺酸后,发现牛磺酸能减少炎性细胞因子的分泌,增加抗炎型的M2巨噬细胞数量,抑制肥胖小鼠高血糖状态的发展[81]。还有研究显示,牛磺酸能够抑制炎性因子诱导的胰岛细胞的凋亡,提示牛磺酸可能通过调控相关因子对胰岛β细胞的损伤,促进被损伤细胞的修复来保证其结构的完整和内分泌功能。进一步的研究表明,牛磺酸不仅影响胰岛的发育,更重要的是促进胰岛素的分泌[82]。有研究表明,饮水中补充2%的牛磺酸既能显著提高小鼠的糖耐量及胰岛素敏感性,也能有效改善大鼠因果糖诱导的高血糖、高胰岛素血症及胰岛素抵抗[83]。

4 结论

本文基于CNKI、Pub-Med数据库,检索出“牛磺酸降血糖”的近20年文献,分析了牛磺酸改善糖代谢的量效关系,可知:STZ诱导的糖尿病大鼠在短时间高剂量摄入牛磺酸或长时间低剂量摄入牛磺酸,血糖均可显著降低;ALX诱导的糖尿病大鼠模型的不稳定,牛磺酸的显效周期和剂量需进一步研究;高糖高脂膳食诱导的糖尿病大鼠在一定的时间和牛磺酸剂量范围内,降糖效果可逐渐增强;糖尿病小鼠通过低剂量牛磺酸饮水或低剂量腹腔注射牛磺酸,血糖在4周内即可得到明显降低;对于ALX诱导的糖尿病兔,短时间低剂量牛磺酸摄入即可使血糖显著降低;兔子、孕鼠和仔鼠、OLETF大鼠等的实验结果提示实验对象的种类、性别和生理状态是影响牛磺酸的降血糖的关键因素;糖尿病患者摄入适当剂量的牛磺酸3周～3个月,空腹血糖和糖耐量曲线也可得到显著降低。总之,牛磺酸的降血糖作用除了受作用时间和剂量影响外,实验对象、造模方式以及牛磺酸摄入方式等也是重要的影响因素。

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Dose-effectanalysisoftaurineinimprovingglucosemetabolism

ZHAOYu-xing,GUOJun-xia,CHENWen*

(College of Biochemical Engineering,Beijing Union University,Beijing 100023,China)

Purpose:The dose-effect relationship of taurine in improving glucose metabolism in domestic and foreign literatures in the past 20 years were analyzed to provide references for the development of taurine-related functional foods and special medical foods. Method:Based on CNKI,Pub-Med database,all the papers(1996-2015)with "taurine hypoglycemic" were retrieved,and the literatures related to "taurine and fasting blood glucose" were further searched. 466 related articles were retrieved out,and 61 articles were related to the hypoglycemic effect of taurine. Results:For STZ-induced diabetic rats,blood sugar was significantly reduced by 0.5% taurine drinking water or 1% taurine diet for 12 weeks or 3% taurine drinking water for 2 weeks. For ALX-induced diabetic rats,blood sugar was effectively decreased by 1% taurine drinking water for 1 week. For high glucose and high fat diet induced diabetic rats,intake of 1% taurine drinking water for 30 days notably reduced blood sugar,and an appropriate increase in taurine dose was beneficial to reduce the blood sugar. Blood sugar was decreased in diabetic mice by 2% taurine drinking water or low dose intraperitoneal injection of taurine for 3～4 weeks. For different ALX-induced diabetic rabbits,3 weeks of 1% taurine drinking water significantly decreased blood sugar. After 40 days intake of 1.5% taurine aqueous solution,the blood sugar of male newborn rats was significantly reduced. The intake of 3% taurine drinking water for 9 weeks or gavage of 0.2 g/kg/d dose of taurine to make blood sugar significantly decreased in OLETF rats. Daily intake of 12 g taurine for 3 weeks make the decline of blood sugar in diabetic pregnant women. Conclusion:The decrease of blood glucose is closely related to the experimental period and dose of taurine,and it is also affected by factors such as the experimental object and its physiological state,modeling method and intake mode.

taurine;glucose metabolism;CNKI;Pub-Med

2017-04-18

赵玉星(1992-)，女，硕士研究生，研究方向：食品营养与功能食品，E-mail:151083210108@buu.edu.cn。

*

陈文(1966-)，女，博士，教授，研究方向：食品营养与功能食品，E-mail:wlchenwen@buu.edu.cn。

国家自然科学基金青年科学基金项目(31401501);北京市教委科技计划面上项目(KM201511417014)。

TS201.4

A

1002-0306(2017)21-0295-07

10.13386/j.issn1002-0306.2017.21.058