比较尼卡地平与拉贝洛尔治疗重度妊娠期高血压疾病的差异①

崔 芳，徐 珊，刘 佳，赵文霞

(上海市虹口区江湾医院妇产科，上海 200434)

比较尼卡地平与拉贝洛尔治疗重度妊娠期高血压疾病的差异①

崔 芳，徐 珊，刘 佳，赵文霞

(上海市虹口区江湾医院妇产科，上海 200434)

目的：评估尼卡地平治疗重度妊娠期高血压疾病的可行性。方法：根据纳入及排除标准随机分为尼卡地平组(21例)与拉贝洛尔组(24例)，两组静脉滴注尼卡地平或拉贝洛尔注射液，并根据血压随时调节药量直至目标血压(140～150/90～100mmHg，比较两组药物血压、心率变化、药物不良反应、孕妇心脏指数(CI)及外周阻力(TPR)变化以及对胎儿、妊娠结局的影响。结果：两组用药后收缩压、舒张压及平均动脉压均出现明显下降，用药前后比较差异显著(P<0.01)；尼卡地平组用药后心率增快，拉贝洛尔组用药后心率减缓，无需特殊处理；两组药物起效时间(4.42±1.38 vs 5.91±1.45 )、血压达标时间(12.33±5.24 vs15.64±7.02 )及有效率(95.24% vs 95.83% )比较差异无显著性(P>0.05)；两组均未出现明显不良反应；心脏超声多普拉检测用药前后孕妇心脏指数及外周阻力均得到明显改善(P<0.05、P<0.01)；两组胎儿用药前后脐血流S/D值变化及胎心率变化无差异(P>0.05)；两组各发生产后出血1例，无心衰、肺水肿、子痫及孕产妇死亡发生(P>0.05)；两组分娩孕周<34周与≥34周中，新生儿出生体重、新生儿重度窒息及围产儿死亡比较无差别(P>0.05)。结论：尼卡地平在重度妊娠期高血压疾病的紧急降压治疗中其安全性、有效性与拉贝洛尔相当，可作为拉贝洛尔禁忌症患者的替代药物。

尼卡地平；拉贝洛尔；妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是导致孕产妇死亡最常见的原因之一，在美国其死亡率约为15%[1]。在子痫前期-子痫的患者中，脑血管意外是致残、致死的最主要原因，高血压与脑部的过度灌注导致血管切压增大与血管性水肿都可能导致脑出血、脑水肿和抽搐发生[2,3]。对于持续收缩压≥160mmHg或(和)舒张压≥110mmHg的重度妊娠期高血压疾病患者，需要使用降压药物紧急降压至关重要。国外学者[4]认为，尼卡地平能有效控制血压，不影响孕妇心脏舒张功能、微循环、子宫胎盘或胎儿灌注。国内孕期主要应用拉贝洛尔紧急降压，尼卡地平应用极少。本研究回顾性分析尼卡地平与拉贝洛尔治疗重度妊娠期高血压疾病的差异, 评估尼卡地平临床应用的可行性。

1 资料与方法

1.1 病例选择

本院2014-01～2016-06产科住院患者。纳入标准：①孕周≥28周。②年龄18～40岁。③妊娠期高血压疾病(诊断标准及分类根据第八版《妇产科学》[5])，持续收缩压≥160mmHg或(和)舒张压≥110mmHg者。④孕妇无心功能不全。⑤无胎儿窘迫。排除标准：①重度主动脉瓣狭窄、房室传导阻滞、心动过缓史。②支气管哮喘史。符合标准者随机分为尼卡地平组(21例)和拉贝洛尔组(24例)。尼卡地平组：平均29.2岁(21～38岁)；平均孕周(31±4)周；初产妇19例，经产妇2例；其中重度子痫前期20例，慢性高血压并发重度子痫前期1例。拉贝洛尔组：平均28.1岁(19～39岁)；平均孕周(32±2)周；初产妇22例，经产妇2例；其中重度子痫前期22例，慢性高血压并发重度子痫前期2例。两组比较差异无显著性(P>0.05)。

1.2 药品及给药方法

药品：盐酸尼卡地平注射液：5mg/支；盐酸尼卡地平缓释胶囊：40mg/粒。盐酸拉贝洛尔注射液：50mg/支；盐酸拉贝洛尔片：50mg/片。给药方法：①尼卡地平组：盐酸尼卡地平注射液10mg加入5%葡萄糖溶液250mL中，起始剂量0．2μg/(kg·min)静脉泵滴注，每5分钟测量1次血压，根据血压随时调节药量，5～10μg/次，最高用量可调至4μg/(kg·min)，直至目标血压(140～150/90～100mmHg)，维持血压稳定24h后改口服盐酸尼卡地平缓释胶囊40mg，q12h口服。②拉贝洛尔组：盐酸拉贝洛尔注射液100mg加入5%葡萄糖溶液250mL中，起始剂量0．2mg/min静脉泵滴注，每5分钟测量1次血压，根据血压随时调节药量，0.1～0.2mg/次，最高用量可调至4mg/min，直至目标血压(140～150/90～100mmHg)，维持血压稳定24h后改口服盐酸拉贝洛尔片100mg，q8h口服。两组均给予硫酸镁静脉滴注解痉治疗,孕周未满34周者予地塞米松促胎肺成熟。

1.3 退出标准

①孕妇出现心衰、抽搐、重度神经功能障碍等严重并发症。②用药期间出现胎儿窘迫。③治疗失败：尼卡地平组药物剂量达4μg/(kg·min)或拉贝洛尔组药物剂量达4mg/min时，血压仍未达目标血压者。

1.4 观察指标

1.4.1 孕妇指标：①心电监护仪24h动态监测血压、心率变化，记录用药前及用药后每5分钟一次，直至血压稳定后改1小时记录一次。②药物不良反应：观察记录恶心、呕吐、头痛、心悸、皮疹、发热等不良反应。③心脏指数(CI)及外周阻力(TPR)变化。

1.4.2 胎儿指标：①电子胎心监护仪动态监测胎心率变化。②用药前及用药后胎儿脐血流变化。

1.4.3 妊娠结局：①孕产妇并发症如：子痫、产后出血、心衰等。②新生儿出生体重及新生儿窒息、围产儿死亡等并发症。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 孕妇指标

2.1.1 血压变化:心电监护仪24h动态监测孕妇血压变化，尼卡地平组与拉贝洛尔组在用药后收缩压、舒张压及平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)均出现明显下降，用药前后比较均P值<0.01，差别具有统计学意义,见表1。

表1 两组用药前及用药后血压变化

注：两组用药前、后收缩压、舒张压及MAP比较，均P<0.01。

2.1.2 心率变化：尼卡地平组用药后心率增快，拉贝洛尔组用药后心率减缓。尼卡地平组中2 例诉心悸，最快心率达118次/分钟，予吸氧、调慢滴速后缓解，未予特殊治疗。拉贝洛尔组未发生胸闷、心悸病例。心电图显示两组除心率外(心率均在60～120次/分钟)，其他无异常变化。

2.1.3 降压效果：尼卡地平组的药物起效时间及血压达标时间均短于拉贝洛尔组，但两组比较差异无显著性(P>0.05)。尼卡地平组与拉贝洛尔组各1例失败，有效率分别为95.24%、95.83%，两组比较差异无显著性(P>0.05)见表2。除失败病例外，尼卡地平组平均血压达标剂量为1.0μg/(kg·min)；拉贝洛尔组平均血压达标剂量为1.4mg/min，均低于限定剂量。

表2 两组药物起效时间(min)、血压达标时间(min) 及有效率(%)比较

2.1.4 药物不良反应：尼卡地平组与拉贝洛尔组治疗期间头痛、头晕症状均缓解，未发现如恶心、呕吐、皮疹、发热及严重低血压等不良反应。两组中各有1例及2例出现乏力、面色潮红，予硫酸镁减慢滴速后缓解，未予特殊处理。

2.1.5 心脏指数(CI)及外周阻力(TPR)变化:心脏超声多普拉检测用药前和用药后6h心脏指数(CI)及外周阻力(TPR)，尼卡地平组与拉贝洛尔组均P<0.05及P<0.01，差别具有统计学意义。见表3。

表3 两组用药前及用药后心脏指数(CI)及外周阻力(TPR)变化

2.2 胎儿指标

2.2.1 胎心率变化：尼卡地平组与拉贝洛尔组均予24h连续胎心监护，分别记录用药前及用药后胎心率变化，两组中分别有2例及3例出现胎心基线变异减少，予吸氧、改变体位后恢复正常，两组比较差别无统计学意义(P>0.05)。

2.2.2 脐血流变化:尼卡地平组与拉贝洛尔组分别记录用药前及用药后6h脐血流变化，尼卡地平组中胎儿脐血流S/D值平均下降0.21±0.11，拉贝洛尔组中胎儿脐血流S/D值平均下降0.19±0.15，两组用药前后比较差别无统计学意义(P>0.05)。

2.3 妊娠结局

2.3.1 孕产妇结局:尼卡地平组与拉贝洛尔组各并发产后出血1例，两组比较差别无统计学意义(P>0.05)；两组均未发生心衰、肺水肿、子痫及孕产妇死亡。

2.3.2 围产儿结局:尼卡地平组中分娩孕周<34周14例，拉贝洛尔组中分娩孕周<34周16例，两组新生儿平均出生体重、新生儿重度窒息及围产儿死亡比较，差别无统计学意义(P>0.05)。尼卡地平组中分娩孕周≥34周7例，拉贝洛尔组中分娩孕周≥34周8例，两组新生儿平均出生体重、新生儿重度窒息及围产儿死亡比较，差别无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组新生儿重度窒息、围产儿死亡及出生体重比较

3 讨论

妊娠期高血压疾病(HDP)是妊娠期特有的一组疾病，指妊娠期持续收缩压≥140mmHg或(和)舒张压≥90mmHg。在世界范围内，HDP是导致孕产妇及围产儿死亡率和发病率增高的首要原因[3]。在发达国家，HDP是直接导致孕产妇死亡的第二个常见原因[6]。在中国，其发生率约5%～12%[5]，在孕产妇死亡原因中位居第二。

根据HDP不同的临床特点可分为：妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期、慢性高血压合并妊娠[5]，是产科最重要的并发症或合并症之一。当收缩压≥160mmHg或(和)舒张压≥110mmHg时，称为重度妊娠期高血压疾病[5]，即高血压危象状态，是发生心血管疾病和肺水肿等合并症的高危人群[7]。若不积极治疗还可能发生胎盘早剥、胎死宫内及孕产妇死亡等严重并发症，严重影响母婴健康。针对这些患者，降压应在不影响孕妇胎盘血流动力学改变的前提下迅速进行。

拉贝洛尔是目前国内用于HDP紧急降压的药物。它是肾上腺素能受体阻滞剂，选择性阻滞肾上腺β、α1受体，其特点是：抑制交感神经兴奋及儿茶酚胺的释放，扩张血管有效降压，降压效果迅速、持久；降低子宫血管阻力，增加子宫胎盘血流；母婴不良反应少见，故被广泛应用于HDP的治疗，是目前治疗重度HDP的一线降压药物。但个体差异较大，约5%患者疗效不佳[8]。因其有抑制平滑肌收缩、抑制心脏的作用，故禁用于充血性心力衰竭、哮喘、心动过缓、房室传导阻滞的患者。

尼卡地平为第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其作用机制是阻断外周动脉血管平滑肌细胞上的钙离子通道，抑制钙离子的内流，从而抑制平滑肌细胞兴奋收缩藕联，扩张外周小动脉，降低外周血管阻力而发挥降压作用。与第一代或第二代钙离子拮抗剂(硝苯地平，硝苯地平缓释片)相比，尼卡地平对血管平滑肌的选择性更高(血管/心脏的选择性为10000:1)，因此其对心脏的抑制作用明显减少，不容易引起反射性心动过速[9]，目前国内主要应用于成人急性重度高血压及手术后血压控制。研究表明尼卡地平化学结构与硝苯地平相似，但其显著的降压疗效和不显著影响血流动力学改变的特点使之成为治疗HDP的理想药物[10]。通过静脉注射，尼卡地平具备快速起效以及半衰期较短的特点，可针对血压水平迅速加量，且较少影响胎盘血流(15%)[11]。尼卡地平致脑血管和冠状动脉等外周大血管舒张效果更明显[10]。由于其对心肌的负性调控显著低于硝苯地平而脑血管选择性高于硝苯地平，故尼卡地平预防缺血性脑卒中和其他高血压性脑病的疗效显著优于其他降压药物[12]。重度HDP孕妇人群中开展的观察性以及对照研究证实了尼卡地平的疗效和安全性[11]。同时，尼卡地平的降压疗效似乎优于或等同于其他静脉使用的降压药物(拉贝洛尔，肼苯哒嗪)，且对母婴预后的影响更佳[13]。Hanff等[14]认为，尼卡地平与拉贝洛尔比较，在重度HDP的紧急降压治疗上疗效相当，并且有良好的母胎耐受性。J.CORNETTE等[4]的研究结果显示，尼卡地平通过选择性降低心脏后负荷而有效控制血压，同时导致心脏输出增加，不影响孕妇心脏的舒张功能、微循环、子宫胎盘或胎儿血供。

本研究中观察到尼卡地平组与拉贝洛尔组在用药后HDP患者的收缩压、舒张压及平均动脉压(MAP)出现明显下降，两组药物均降压效果显著，与文献报道相似[4]。尼卡地平组用药后心率增快，拉贝洛尔组用药后心率减缓，但均在可控范围内(60～120次/分钟)，无需特殊处理。两组药物起效时间、血压达标时间及治疗有效率相似，未出现严重低血压、皮疹、发热等不良反应。心脏超声多普拉检测用药前后心脏指数及外周阻力得到明显改善。胎儿脐血流S/D值在用药后略有下降，但用药前后比较无显著变化，可能尼卡地平对脑动脉和冠脉的作用更强[14]。两组中分别出现2例及3例胎心基线变异减少，产后出血各1例，均无心衰、肺水肿、子痫及孕产妇死亡发生(P>0.05)；两组分娩孕周<34周与≥34周中，新生儿出生体重、新生儿重度窒息及围产儿死亡比较无显著差异[15,16]。

本研究结果显示，尼卡地平在HDP患者的紧急降压治疗中其安全性、有效性与拉贝洛尔相当。对于拉贝洛尔禁忌症如合并哮喘、心动过缓、房室传导阻滞等重度HDP患者，尼卡地平可作为首选降压药物使用。

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上海市虹口区卫计委医学重点专科课题、科委课题，编号：虹卫1402-6。

崔芳(1968～)女，江苏淮安人，学士，副主任医师。

赵文霞(1965～)女，黑龙江佳木斯人，学士，主任医师。E-mail：jwyyfck @126.com。

R714.24+6文献标示码A

1008-0104(2017)05-0040-03

2017-06-22)