持续气道正压通气治疗癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病疗效的系统评价

张宇 陈邓 朱丽娜 徐达 王海娇 刘凌

·循证神经病学·

张宇 陈邓 朱丽娜 徐达 王海娇 刘凌

目的评价持续气道正压通气治疗癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病的有效性。方法以 sleep apnoea、obstructive sleep apnoea、OSA、obstructive sleep apnoea syndrome、OSAS、sleep apnoea syndromes、sleep⁃related breathing disorder、epilepsy、continuous positive airway pressure、CPAP 等英文词汇计算机检索1980年1月1日-2017年2月28日美国国立医学图书馆生物医学信息检索系统（PubMed）、荷兰医学文摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane图书馆等数据库收录的关于持续气道正压通气治疗癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病的随机对照临床试验、临床指南、系统评价（包括Meta分析）、病例对照研究、回顾性队列研究等。采用Jadad量表、Cochrane系统评价手册和RevMan 5.3统计软件进行文献质量评价和Meta分析。结果共获得1197篇英文文献，经剔除重复和不符合纳入标准者，最终纳入17篇文献，包括临床指南1篇、系统评价和Meta分析各1篇、随机对照临床试验1篇、病例对照研究10篇、回顾性队列研究3篇。结果显示：（1）持续气道正压通气可以减少癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者癫发作频率甚至无发作。（2）持续气道正压通气可以减少难治性癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者癫发作频率。（3）持续气道正压通气可以减少老年癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者癫发作频率。（4）对3项Jadad评分≥4分的临床研究共153例癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者进行Meta分析，与未接受持续气道正压通气组相比，接受持续气道正压通气组癫发作频率减少＞50%的病例数增加（RR=3.170，95%CI：1.650～6.090；P=0.001）。结论持续气道正压通气可以减少癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者癫发作频率，其治疗效果取决于患者依从性，突然停止或压力不足可能导致癫发作频率增加，这一结论尚待更多随机对照临床试验证实。

连续气道正压通气； 癫； 睡眠呼吸暂停，阻塞性； 共病现象； Meta分析

资料与方法

一、文献检索

按照PRISMA原则［5］，采用预先设计的文献检索 策 略 ，分 别 以 sleep apnoea，obstructive sleep apnoea、OSA、obstructivesleep apnoeasyndrome、OSAS、sleep apnoea syndromes、sleep ⁃related breathing disorder、 epilepsy、 continuous positive airway pressure，CPAP等英文词汇为检索词，计算机检索美国国立医学图书馆生物医学信息检索系统（PubMed）、荷 兰 医 学 文 摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane图书馆等数据库收录的关于持续气道正压通气治疗癫与睡眠呼吸暂停综合征共病的相关研究，同时查阅纳入研究的参考文献以补充可能遗漏的相关临床研究。语言限制为英文。检索时间为1980年1月1日-2017年2月28日。

二、纳入与排除标准

2.排除标准 （1）个案报道。（2）参照PRISMA原则，纳入与排除标准不明确或不合理、文献检索方法不明确的系统评价（包括Meta分析）和综述。（3）随访结束时计数不明确（有效和无效、失访和退出、生存和死亡病例数未阐明），研究质量较低，数据报告不完全或重复的临床研究。（4）持续气道正压通气治疗过程中调整抗癫药物（AEDs）剂量或者采用手术和迷走神经刺激术（VNS）等治疗方法。（5）结局指标不明确或为非量化指标如图像等。

三、文献筛选及数据提取

由两位相互独立的研究者根据纳入与排除标准筛选文献，首先，通过阅读文题和摘要，剔除重复、不符合纳入与排除标准的文献；其次，对可能纳入的文献进一步阅读全文并交叉核对结果；最后，对存在异议的文献，通过讨论或请第三位研究者协助解决分歧。对资料存疑或资料缺失的文献，通过与作者或通讯作者联系，尽可能获得确认或补充。对符合纳入标准的文献提取以下数据资料：（1）一般资料，包括文题、作者、来自国家或地区、发表日期等。（2）研究特征，包括研究对象的一般资料、各组基线可比性、诊断方法、干预措施、观察时间、随访时间、失访人数和失访处理等。（3）结局指标，癫发作频率。

四、文献质量评价

1.Jadad量表评价文献质量 据Jadad量表［7］质量评价标准对文献质量进行评价。（1）随机分组序列的产生方法：通过计算机产生的随机分组序列或随机数字表法产生的序列，2分；试验中提到随机分配，但文中未交待随机序列的产生方法，1分；半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法，如按照入院顺序、出生日期单双号，0分。（2）随机化隐藏：由医疗中心或药房控制分配方案、采用编号一致的容器、现场计算机控制、采用密封不透光的信封或其他使临床医师或受试者无法预知分配序列的方法，2分；仅表明采用随机数字表法或其他随机分配方案，1分；交替分配、系列号、系列编码信封，以及任何不能阻止分组可预测性的措施或未采用随机化隐藏，0分。（3）双盲法：描述实施双盲的具体方法并被认为是恰当的，如采用完全一致的安慰剂，2分；文献中仅提及双盲但方法不恰当，1分；文献中未提及盲法，0分。（4）退出与失访：对退出与失访的病例数和退出的理由进行详细描述，1分；未提及退出或失访，0分。总评分为7分，评分≥4分者为高质量文献、＜4分者为低质量文献。

2.Cochrane系统评价手册评价文献偏倚 参考Cochrane系统评价手册5.0.1［8］中的偏倚分析方法，分别对文献的选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚和选择性报告等进行评价，包括随机序列产生方法、分配隐藏方法、受试者、研究者，以及结局测量者的设盲情况、结局数据的完整性、选择性结局报告和其他偏倚情况。如果一项研究上述7个方面中的一个或多个方面存在较高的偏倚风险，则该项研究判定为高偏倚风险；相反，如果一项研究上述 7个方面均为低偏倚风险，则判定为低偏倚风险；如果一个或多个方面的偏倚风险不清楚，则判定为偏倚风险不清楚。

五、统计分析方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件行Meta分析。计数资料采用Mantel⁃Haenszel（M⁃H）模型［8］，以相对危险度（RR）表示，区间估计以95%CI表示，检验水准均为α=0.05。根据Higgins等［9］的方法，各项研究之间的异质性检验采用χ2检验，当P＞0.100和I2≤50.000%时，无异质性，采用固定效应模型进行合并效应分析；当P≤0.100和I2＞50.000%时，存在异质性，分析其异质性来源，采用随机效应模型进行合并效应分析。通过敏感性检验对Meta分析结果之稳定性进行评价：将固定效应模型与随机效应模型相互转换（P≤0.100和I2＞50.000%采用固定效应模型、P＞0.100和I2≤50.000%采用随机效应模型），并将RR值变换为比值比（OR）重新计算95%CI，经上述转换后所得研究结论一致，表明Meta分析结果稳定，反之则不稳定。

结 果

一、文献检索结果

经初步检索共获得相关英文文献1197篇，经阅读文题和摘要，剔除重复和不符合纳入标准的文献1133篇，进一步阅读全文剔除文献47篇，最终共纳入 17 篇文献［1⁃4，10⁃22］，包括临床指南 1 篇［1］、系统评价和 Meta 分析各 1 篇［2，4］、随机对照临床试验 1 篇［18］、病例对照研究 10 篇［3，10⁃15，17，20，22］以及回顾性队列研究3 篇［16，19，21］。其中，高质量文献（临床指南、系统评价和Meta分析均为高质量文献）6篇，Jadad评分4分者2篇、5分1篇；低质量文献11篇。由于持续气道正压通气治疗癫与呼吸睡眠暂停综合征共病的临床研究十分匮乏，故均纳入本系统评价。文献检索流程参见图1，所纳入研究的基线资料和质量评价参见表1。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flow diagram of screening articles.

表1 所纳入14项临床研究的基线资料和质量评价Table 1. General data and quality assessment of 14 included clinical studies

Pornsriniyom等［20］于2014年纳入9例难治性癫患者，男性7例、女性2例，年龄为26～38岁、平均为28 岁，体重指数（BMI）为 22.7～36.4 kg/m2、平均为30.8 kg/m2，持续气道正压通气治疗后癫发作频率减少59.7%～90.7%、中位值为77.9%，尤其在与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者中显著，8例难治性癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者中6例持续气道正压通气后癫发作频率明显减少。2012年，Li等［17］的研究显示，6例接受持续气道正压通气的难治性癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者癫发作频率均减少，其中3例无发作；而在9例非难治性癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者中，无法评价持续气道正压通气改善癫发作的其他益处。虽然上述研究存在多种可能影响结果的因素，如不规范使用持续气道正压通气、抗癫药物种类和剂量改变、随访期间癫发作频率不准确等，但仍可以证实持续气道正压通气可以减少难治性癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者癫发作频率。上述两项研究强调患者依从性在持续气道正压通气治疗中的重要性，并提出持续气道正压通气可以作为控制难治性癫患者癫发作频率的重要非药物治疗方法。

Maurousset等［21］于 2016 年研究显示，老年癫患者阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患病率高达88.9%，接受持续气道正压通气的5例老年癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者中4例癫发作频率减少、睡眠中猝死率降低；该项研究同时采集患者心血管病危险因素，如高血压、糖尿病、血清脂质异常等，结果显示，老年癫患者与脑血管病之间存在双向关联性。由于该项研究未设随机安慰剂对照，虽然其研究设计不能确定持续气道正压通气可以控制癫发作，但研究结果仍有一定意义。该项研究的另一限制是未评价长期持续气道正压通气对癫发作频率的作用。

图2 接受持续气道正压通气组与未接受持续气道正压通气组癫发作频率减少＞50%病例数比较的森林图Figure 2 Forest plot of comparison of seizure frequency reduced＞50%between 2 groups.

表2 效应模型相互转换和统计量值变换的敏感性分析Table 2. Sensitive analysis of interconversion between fixed effects model and random effects model,and exchange of statistical values

4.Meta分析 对3项Jadad评分≥4分的临床研究［16，18⁃19］共 153 例癫与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征共病患者进行Meta分析，以癫发作频率减少＞50%作为结局指标，各项研究之间不存在异质性（P=0.430，I2=0.000%），故采用固定效应模型进行合并效应分析。结果显示，与未接受持续气道正压通气组相比，接受持续气道正压通气组癫发作频率减少＞50%的病例数增加（RR=3.170，95%CI：1.650～6.090，P=0.001；图2）。

讨 论

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征以咽部呼吸道狭窄或梗阻为特征，夜间睡眠中完全性或部分性咽部呼吸道梗阻可以导致间断性缺氧、高碳酸血症和睡眠剥夺。2013年，美国内科医师学会制定的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征指南［1］指出，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征最有效的治疗方法是持续气道正压通气。持续气道正压通气装置由1个气压产生装置和1个封闭的适配口罩组成，可以维持上呼吸道开放，防止睡眠剥夺相关呼吸道梗阻。阻塞性呼吸暂停综合征导致的低氧血症、脑血流量和脑灌注减少可能使患者处于夜间脑缺氧缺血状态。研究显示，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者亦出现脑电图改变，包括皮质兴奋性异常及相关认知功能障碍［4］。目前关于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与癫相关联的病理生理学机制是，间断性缺氧可以诱发氧化应激反应，激活炎症反应途径，导致白细胞介素⁃6（IL⁃6）和肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）生成，诱发癫发作［23⁃25］。

关于持续气道正压通气的不良反应，有学者认为，规范使用持续气道正压通气意义重大［4］。研究显示，持续气道正压通气在治疗开始后的短时间内可以加重癫发作并增加样放电，通常于治疗结束后消失［26］；此外，持续气道正压通气的疗效取决于患者依从性，突然停止持续气道正压通气或压力不足可能导致癫发作频率增加［27］。亦有许多阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者不能耐受持续气道正压通气，在治疗过程中因抗癫药物种类和剂量改变、行外科手术或迷走神经刺激术、不能纳入医疗保险等因素而停用。

结 论

［1］Qaseem A,Holty JE,OwensDK,DallasP,Starkey M,Shekelle P;Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Management of obstructive sleep apnea in adults:a clinical practice guideline from the American College of Physicians.Ann Intern Med,2013,159:471⁃483.

［2］Lin Z,Si Q,Xiaoyi Z.Obstructive sleep apnoea in patients with epilepsy:a meta⁃analysis.Sleep Breath,2017,21:263⁃270.

［3］Malow BA,Weatherwax KJ,Chervin RD,Hoban TF,Marzec ML,Martin C,BinnsLA.Identification and treatmentof obstructive sleep apnea in adults and children with epilepsy:a prospective pilot study.Sleep Med,2003,4:509⁃515.

［4］Liu F,Wang X.Diagnosis and treatment of epilepsy and sleep apnea comorbidity.Expert Rev Neurother,2016,17:475⁃485.

［5］Liberati A,Altman DG,Tetzlaff J,Mulrow C,Gøtzsche PC,IoannidisJP,ClarkeM,DevereauxPJ,Kleijnen J,Moher D.The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta⁃analyses ofstudies that evaluate health care interventions:explanation and elaboration.J Clin Epidemiol,2009,62:E1⁃34.

［6］Scheffer IE,Berkovic S,Capovilla G,Connolly MB,French J,Guilhoto L,Hirsch E,Jain S,Mathern GW,Moshé SL,Nordli DR,Perucca E,Tomson T,Wiebe S,Zhang YH,Zuberi SM.ILAE classification of the epilepsies:position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology.Epilepsia,2017,58:512⁃521.

［7］Jadad AR,Moore RA,Carroll D,Jenkinson C,Reynolds DJ,Gavaghan DJ,McQuay HJ.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?Control Clin Trials,1996,17:1⁃12.

［8］Higgins JP,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions: version 5.0.1. London: The Cochrane Collaboration,2011.http://handbook.cochrane.org.

［9］Higgins JP,Thompson SG,Deeks JJ,Altman DG.Measuring inconsistency in meta⁃analyses.BMJ,2003,327:557⁃560.

［10］Devinsky O,Ehrenberg B,Barthlen GM,Abramson HS,Luciano D.Epilepsy and sleep apnea syndrome.Neurology,1994,44:2060⁃2064.

［11］Vaughn BV,D'Cruz OF, Beach R,Messenheimer JA.Improvementofepileptic seizure controlwith treatmentof obstructive sleep apnoea.Seizure,1996,5:73⁃78.

［12］Beran RG,Holland GJ,Yan KY.The use of CPAP in patients with refractory epilepsy.Seizure,1997,6:323⁃325.

［13］Malow BA, Fromes GA, Aldrich MS. Usefulness of polysomnography in epilepsy patients.Neurology,1997,48:1389⁃1394.

［14］Beran RG,Plunkett MJ,Holland GJ.Interface of epilepsy and sleep disorders.Seizure,1999,8:97⁃102.

［15］Sonka K,Nevsimalova S.Epilepsy in sleep apnea syndrome.Med Sci Monitor,1997,3:378⁃384.

［16］Vendrame M,Auerbach S,LoddenkemperT,Kothare S,MontourisG.Effectofcontinuouspositive airway pressure treatment on seizure control in patients with obstructive sleep apnea and epilepsy.Epilepsia,2011,52:E168⁃171.

［17］Li P, Ghadersohi S, Jafari B, Teter B, Sazgar M.Characteristics of refractory vs.medically controlled epilepsy patients with obstructive sleep apnea and their response to CPAP treatment.Seizure,2012,21:717⁃721.

［18］Malow BA,Foldvary⁃Schaefer N,VaughnBV,Selwa LM,Chervin RD,WeatherwaxKJ,WangL,SongY.Treating obstructive sleep apnea in adults with epilepsy:a randomized pilot trial.Neurology,2008,71:572⁃577.

［19］Pornsriniyom D,Kim Hw,Bena J,Andrews ND,Moul D,Foldvary⁃Schaefer N.Effect of positive airway pressure therapy on seizure control in patients with epilepsy and obstructive sleep apnea.Epilepsy Behav,2014,37:270⁃275.

［20］Pornsriniyom D,Shinlapawittayatorn K,Fong J,Andrews ND,Foldvary⁃SchaeferN.Continuous positive airway pressure therapy for obstructive sleep apnea reduces interictal epileptiform discharges in adults with epilepsy.Epilepsy Behav,2014,37:171⁃174.

［21］Maurousset A,De Toffol B,Praline J，Biberon J,Limousin N.High incidence of obstructive sleep apnea syndrome in patients with late⁃onset epilepsy.Epilepsy Behav,2016,47:55⁃61.

［22］Hollinger P,Khatami R,Gugger M,Hess CW,Bassetti CL.Epilepsy and obstructive sleep apnea.Eur Neurol,2006,55:74⁃79.

［23］Jelic S,Padeletti M,Kawut SM,Higgins C,Canfield SM,Onat D, Colombo PC,Basner RC,Factor P,LeJemtelTH.Inflammation,oxidative stress,and repaircapacity ofthe vascular endothelium in obstructive sleep apnea.Circulation,2008,117:2270⁃2278.

［24］Rowley S,Patel M.Mitochondrial involvement and oxidative stress in temporal lobe epilepsy.Free Radic Biol Med,2013,62:121⁃131.

［25］Li G,Bauer S,Nowak M,Norwood B,Tackenberg B,Rosenow F,Knake S,Oertel WH,Hamer HM.Cytokines and epilepsy.Seizure,2011,20:249⁃256.

［26］Hitomi T,Oga T,Tsuboi T,Yoshimura C,Kato T,Ikeda A,TakahashiR,Chin K.Transientincrease in epileptiform discharges after the introduction of nasal continuous positive airway pressure in a patient with obstructive sleep apnea and epilepsy.Intern Med,2012,51:2453⁃2456.

［27］Yanaihara T,Yokoba M,Kubota M,Nishii Y,Miyamoto M,Abe T,Masuda N,Katagiri M.Recurrent pulmonary edema associated with obstructive sleep apnea syndrome.Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi,2006,44:812⁃816.

Systematic review of efficacy of continuous positive airway pressure in treatment of epilepsy with obstructive sleep apnea syndrome

ZHANG Yu,CHEN Deng,ZHU Li⁃na,XU Da,WANG Hai⁃jiao,LIU Ling
Department of Neurology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,Sichuan,China
Corresponding author:LIU Ling(Email:zjllxx1968@163.com）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of continuous positive airway pressure(CPAP)ventilation treatment for epilepsy with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS).MethodsThe data were collected from the following words:sleep apnoea,obstructive sleep apnoea,OSA,obstructive sleep apnoea syndrome,OSAS,sleep apnoea syndromes,sleep⁃related breathing disorder,epilepsy,continuous positive airwaypressure,CPAP. PubMed,EMBASE/SCOPUSandCochraneLibrary retrieval on randomized controlled clinical trials,clinical guidelines,systematic review(including Meta⁃analysis),case controlled studies and retrospective cohort studies of CPAP ventilation treatment of epilepsy with OSAS from January 1,1980 to February 28,2017.Jadad Scale,Cochrane System Evaluation Handbook and RevMan 5.3 software were used for quality assessment and Meta⁃analysis.ResultsA total of 1197 English literatures were obtained,and 17 English articles were included in the study,including one clinical guideline,one systematic review,one Meta⁃analysis,one randomized controlled clinical trial,10 case controlled studies and 3 retrospective cohort studies.The results showed that:1)CPAP ventilation treatment can decrease the seizure frequency or even emarge seizure free in epilepsy with OSAS.2)CPAP ventilation treatment can reduce the seizure frequency of refractory epilepsy with OSAS.3)CPAP ventilation treatment can reduce the seizure frequency of elderly epilepsy patients with OSAS.4)Meta⁃analysis on three clinical studies(153 epilepsy and OSAS patients)with Jadad≥4 scores showed cases with reduction seizure frequency＞50%in CPAP group were more than those in unused CPAP group(RR=3.170,95%CI:1.650-6.090;P=0.001).ConclusionsCPAP ventilation treatment can reduce the seizure frequency of patients with epilepsy and OSAS.The effect of treatment depends on patients compliance.Sudden drug⁃withdrawl or pressure insuffiency may increase seizure frequency.This conclusion remains to be confirmed.

Continuous positive airway pressure; Epilepsy; Sleep apnea,obstructive;Comorbidity; Meta⁃analysis

10.3969/j.issn.1672⁃6731.2017.10.005

610041成都，四川大学华西医院神经内科

刘凌（Email：zjllxx1968@163.com）

2017⁃08⁃21）