益气活血利水配方颗粒治疗心衰利尿剂抵抗的疗效观察

2017-11-20周淑平刘淑荣

中国医学创新 2017年28期

关键词：疗效

周淑平+刘淑荣

【摘要】目的：观察益气活血利水配方颗粒对于心衰利尿剂抵抗的疗效。方法：入选病例72例，按1∶1比例将其随机分为治疗组与对照组，每组各36例。治疗组采用西药治疗（利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂和或强心治疗）+于作盈教授以益气活血利水为核心的中药配方颗粒；对照组采用西药治疗（利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂和/或强心治疗），两组均同时控制高血压、高血脂、糖尿病等基础疾病。观察治疗前及治疗2周后两组患者的心功能、中医证候、6 min步行试验、尿量、电解质等指标。结果：治疗2周后，两组患者心功能、中医证候、运动耐力（6 min步行试验）、尿量等均较治疗前明显改善，治疗组疗效优于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：益气活血利水配方颗粒治疗心衰利尿剂抵抗疗效显著，安全性好。

【关键词】益气活血利水配方颗粒；心衰利尿剂抵抗；疗效

【Abstract】 Objective：To observe the curative effect of Yiqi Huoxue Lishui Formula Granule on diuretic resistance in patients with heart failure.Method：72 patients were selected，they were randomly divided into treatment group and control group，36 cases in each group.The treatment group was treated with western medicine treatment（ACEI，diuretics，β blockers and or cardiotonic treatment） and traditional Chinese medicine formula granules with Yiqi Huoxue Lishui，the control group was treated with western medicine treatment（ACEI，diuretics，β blockers and or cardiotonic treatment），at the same time，control of hypertension high blood fat，diabetes and other diseases of two groups.The New York cardiac function classification，TCM syndromes，6 minutes walk test，urine volume，electrolyte and other indexes of the two groups were observed before and after 2 weeks of treatment.Result：After 2 weeks of treatment，the heart function，TCM syndrome，exercise endurance（6 minutes walk test） and urine volume of the two groups were significantly improved compared with before treatment，and the curative effect of treatment group was better than that of control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Yiqi Huoxue Lishui Formula Granule is effective and safe in the treatment of heart failure and diuretic resistance.

【Key words】 Yiqi Huoxue Lishui Formula Granule； Heart failure diuretic resistance； Curative effect

First-authors address：Jilin Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine，Changchun 130021，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.28.001

心力衰竭是各種心血管疾病的终末阶段，其发病率逐年上升，病死率居高不下，心衰的治疗占用了大量医疗资源，给社会带来沉重的经济负担。利尿剂是治疗心力衰竭的关键，利尿剂通过增加心衰患者的尿钠排泄，减轻体液潴留，能在开始治疗数天内改善心衰患者的临床症状。利尿剂抵抗在临床上发生率很高，不仅无法充分控制水钠潴留，而且随着利尿剂用量的加大，电解质紊乱的发生率明显增加，大大制约了心力衰竭患者的疗效，目前单独应用西药尚无确切的解决利尿剂抵抗的方法。本科申报的吉林省中医药科技项目“于作盈教授治疗气虚血瘀水结型心衰（心衰利尿剂抵抗）的临床经验研究”已经完成，通过课题研究进一步证实，在西药治疗的基础上辩证加用于作盈教授以益气活血利水为核心的中药配方颗粒后可使利尿剂抵抗现象明显减轻，电解质紊乱发生率明显降低，患者的临床症状明显改善。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料随机选择符合慢性充血性心力衰竭的诊断标准，且存在利尿剂抵抗，心功能分级（NYHA）在Ⅱ～Ⅳ级的入选病例共72例，患者均符合中医气虚血瘀水结的辨证标准，按1∶1比例将其分为治疗组与对照组，每组各36例。入选患者男37例，女35例，年龄18岁～70岁。两组病例性别、年龄构成比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2 诊断标准（1）充血性心力衰竭诊断标准参照上海医科大学出版社出版的陈灏珠主译（美）《临床心脏病学》第233页，及科学出版社贝丁政平主编《3200个内科疼病诊断标准》，主要标准：①夜间阵发性呼吸困难或端坐呼吸；②劳累时呼吸困难和咳嗽；③颈静脉充盈；④湿啰音；⑤心脏肥大；⑥急性肺水肿；⑦第三心音奔马律；⑧静脉压升高（>16 cm H2O）（2.1 kPa）；⑨胸水。次要标准：①踝部水肿；②夜间咳嗽；③肝肿大；④胸膜渗液；⑤肺活量比最大值降低1/3；⑥心动过速（心率≥120 bpm）。确诊心力衰竭必须同时具有以上2项主要标准，或者具有l项主要和2项次要标准。急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象被称为利尿剂抵抗。（2）NYHA分级标准：Ⅰ级患者有心脏病，但活动量不受限制，平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难。Ⅱ级心脏病患者的体力活动受到轻度限制，休息时无自觉症状，但平时一般活动下可出现上述症状。Ⅲ级心脏病患者体力活动明显受限，小于平时一般活动即引起上述症状。Ⅳ级心脏病患者不能从事任何体力劳动，休息状态下也出现上述症状，体力活动后加重。（3）中医诊断标准（参照中国医药科技出版社2002年5月第一版《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则”制定）：气虚血瘀水结证：心悸，气喘，胸闷，胸部疼痛，畏寒肢冷，倦怠乏力，颜面或下肢浮肿，出汗，咳嗽咳痰，小便短少，舌质紫暗，脉沉细弱。

1.3 方法治疗组：西药治疗（利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂和或强心治疗）+于作盈教授以益气活血利水为核心的中药配方颗粒。对照组：西药治疗（利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂和或强心治疗）。两组均同时控制高血压、高血脂、糖尿病等基础疾病，均治疗2周。

1.4 观察指标与疗效判定标准观察治疗前后两组患者的心功能、中医证候、6 min步行试验、24 h尿量、电解质等指标。疗效判定标准参照中国医药科技出版社2002年5月第一版《中国新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则”制定。（1）心功能疗效判断标准：显效，心功能达到Ⅰ级或心功能提高2级；有效，心功能提高1级，但不足2级者；无效，心功能分级无变化；恶化，心功能恶化1级或1级以上。总有效=显效+有效。（2）中医证候疗效判断标准：显效，临床主、次症基本或完全消失，证候积分减少≥70%；有效，临床症状明显好转，证候积分减少70%～30%；无效，治疗后积分减少不足30%；加重，治疗后积分超过治疗前积分。总有效=显效+有效。（3）运动耐力评定标准：对受试者治疗前后的6 min步行试验结果进行比较。（4）理化指标改善评定标准：对受试者治疗前后的尿量、电解质等检测指标进行比较。

1.5 统计学处理采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用Ridit检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗2周后两组患者心功能、中医证候、运动耐力（6 min步行试验）、尿量均较治疗前明显改善，治疗组疗效优于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者均监测电解质，给予补钾等治疗，治疗组患者未发生电解质紊乱，对照组出现低钾血症2例。两组患者均无不良反应发生。

2.1 两组患者心功能疗效比较治疗后，治疗组心功能疗效优于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者中医证候疗效比较治疗后，治疗组中医证候疗效优于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者运动耐力（6 min步行试验）比较治疗前两组步行距离比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患者步行距离均较治疗前明显改善，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，治疗组疗效优于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者24 h 尿量比较治疗前两组24 h尿量比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后24 h尿量均较疗前明显改善，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，治疗组疗效优于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

利尿剂是唯一能够充分控制和有效消除液体潴留的药物，可快速缓解肺淤血和外周水肿，是心衰治疗中改善临床症状的关键。心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留，这时便提示出现了利尿剂抵抗。研究表明，急性失代偿性心衰患者中约1/3出现利尿剂抵抗，并且利尿剂抵抗常出现在有高死亡风险的心衰患者中，利尿剂抵抗大大制约了心衰的疗效，是心衰治疗中需要解决的难题。出现利尿剂抵抗的可能原因是：（1）利钠反应的减弱或消失，多发生于长期使用利尿剂的心衰患者。（2）利尿剂的药效学和药代动力学发生改变，襻利尿剂作用的发挥依赖肾小管液中的血药浓度，其发挥利尿作用存在一个阈值，小管液中利尿剂浓度降低会影響其利尿作用。常见原因包括：①胃肠道淤血，胃肠道淤血会影响利尿剂的吸收和分布，到达肾小管的药物减少，达峰时间延长，使利尿作用减弱；②肾功能不全，肾功能不全可使肾小管液中利尿剂浓度减低；③肾血流量减少，心衰患者有效循环血容量不足，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和内源性交感神经系统被激活，使肾动脉收缩，肾血流量减少，利尿剂的分泌减少。（3）低钠血症，长期应用利尿剂可导致低钠血症，可引起肾脏远曲小管钠盐转运减弱或继发性高醛固酮血症，导致明显的水钠潴留。（4）低蛋白血症，襻利尿剂发挥生物学作用需与在体内白蛋白结合，心衰患者出现低蛋白血症时即使给予足量利尿剂，其利尿效果也会减弱。（5）非甾体抗炎药，非甾体抗炎药可抑制前列腺素的合成，减少肾血流，降低利尿剂在肾小管中的浓度，使利尿作用减弱。（6）利尿后钠潴留或“反跳”，当肾小管液中襻利尿剂药物浓度低于治疗水平，会出现利尿后钠潴留或“反跳”，利尿剂作用减低。（7）远端肾小管上皮细胞增生，长期应用襻利尿剂可引起远端肾小管上皮细胞代偿性增生，重吸收Na+能力增强，削弱利尿作用[1-3]。endprint

目前对于心衰利尿剂抵抗的处理方法主要有：加大利尿剂的剂量及增加给药次数；联合应用增加肾血流量的药物（如小剂量多巴胺）；联合应用作用于肾小管不同部位的利尿剂；纠正电解质紊乱；纠正低蛋白血症；重组人脑利钠肽；超滤；血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦等，但是各种方法都不能收到令人满意效果[4-5]。周利平等[6]研究发现，对于老年难治性慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗患者应用大剂量呋塞米联合氨茶碱治疗后体重、24 h尿量、血肌酐、血钾及LVEF均有所改善。张兆志等[7]研究发现，对于慢性心力衰竭合并肾功能不全患者利尿剂抵抗的治疗，应用小剂量多巴胺联合低剂量呋塞米持续泵入，患者尿量增加，体重降低，左心室射血分数增加，肾小球滤过率增加，可解除利尿剂抵抗并且能有效改善心、肾功能。都斌等[8]通过观察得出早期应用小剂量多巴胺联合呋塞米对心功能Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭患者的疗效优于单独用呋塞米，联合治疗组出现利尿剂抵抗和肾功能恶化的患者均显著低于单独呋塞米组。李桂兰[9]发现硝普钠联合小剂量多巴胺既可抵抗硝普钠扩张血管，使血压下降过快的副作用，又可以改善肾脏血流，增加尿量，有利于利尿剂抵抗，是治疗心衰安全有效的方法。杜锦权[10]发现，前列地尔联合呋塞米低剂量持续泵入在慢性心衰伴利尿剂抵抗中有较好的疗效，且可提高慢性心衰的预后，尿量、LVEF、血肌酐以及血N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）均明显改善。汪凛等[11]研究得出，在基础治疗的前提下加重组人脑利钠肽（rhBNP）治疗，患者的尿量、电解质、NT-proBNP等指标明显改善，rhBNP可迅速改善心衰症状、减少水钠潴留、缓解利尿剂抵抗、降低再入院率，其作用机制可能与其利尿协同作用及神经内分泌因子拮抗作用相关。金海姣等[12]研究发现，对于难治性充血性心力衰竭应用腹膜透析治疗能够平稳而有效地改善液体潴留，避免心排血量下降，同时纠正电解质紊乱和肾功能不全。董妍[13]研究发现，血液超滤能够改善利尿剂抵抗的顽固性心衰患者心功能，降低Pro-BNP值，改善利尿剂抵抗，增加患者尿量，对患者肾功能无明显影响。汪雁博等[14]总结临床经验，报告了一例风湿性心脏病并发cHF患者长期应用托伐普坦后利尿效果明显改善，电解质水平稳定，为患者长期院外治疗奠定了良好基础，也提示托伐普坦适用于慢性右心衰竭且常规利尿效果欠佳的患者。彭芬等[15]总结充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策：限制钠盐的摄入，静脉注射或持续泵入利尿剂，联合应用作用于不同部位的利尿剂，联合应用增加肾脏血流的药物如多巴胺，血液滤过或血液透析治疗，还指出有临床研究发现大剂量使用利尿剂、联合应用利尿剂及血液超滤等治疗方法虽能改善充血症状，但能导致电解质紊乱、低血压、低血容量、肾功能损害、运动耐力下降、少见皮疹、听力下降等不良作用，且对心衰患者的预后没有确定的影响，各研究结果也存在差异。利尿剂抵抗的解决有待于进一步研究。魏勇等[16]还报道了应用腺苷Al受体拮抗剂、高渗盐水联合大剂呋塞米、泼尼松联合呋塞米有利于缓解心力衰竭患者利尿剂抵抗。目前缺少心衰利尿剂抵抗的大规模临床试验，解决利尿剂抵抗的方法有限，效果欠佳。

中药对于利尿剂抵抗的疗效目前研究较少，董妍等[17]进行中医药干预利尿剂抵抗心力衰竭患者的系统评价得出中医药干预能够改善利尿剂抵抗心衰患者的心功能，其疗效优于常规治疗，并且安全性好，但临床研究较少及文献报道质量较低。严迎娟[18]通过益气温阳活血利水法治疗慢性心衰利尿剂抵抗（气虚血淤阳虚水泛型）的临床疗效观察得出：真武汤合桃红四物汤能显著改善慢性心衰利尿剂抵抗患者心功能、运动耐力，改善其预后，疗效优于单纯西药组，在改善中医症候方面优于西药组，不良反应少，安全性高，为慢性心衰利尿剂抵抗患者安全有效的方剂。王占占等[19]应用利水汤：制附片15 g（先煎）、干姜12 g、白术12 g、茯苓皮20 g、生姜（带皮）15 g、生黄芪30 g、丹参20 g、大果木姜子15 g、桑白皮20 g、厚朴12 g、木香12 g、大腹皮20 g、白芍15 g、炙甘草6 g，治疗慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗疗效显著，可明显增加患者24 h尿量，改善心功能。韦倩等[20]总结于凯成教授应用益气强心利水方：黄芪30 g、生晒参15 g、炙桑皮15 g、葶苈子20 g、麦冬30 g，治疗心衰利尿剂抵抗患者验案3例得出益气强心利水方治疗心衰利尿剂抵抗患者有较好的临床疗效。中药通过作用于心衰发生发展的多个环节，可以从多靶点、多层面对心衰进行调治。于作盈教授对于心力衰竭伴有利尿剂抵抗的患者在西药治疗基础上辩证加服以益气活血利水为核心的中药配方颗粒，疗效满意，安全性好，为解决心力衰竭利尿剂抵抗提供了新的思路和方法。于作盈教授系吉林省中医药科学院主任医师、教授、博士生导师，享受国务院政府津贴，第二～五批全国名老中医学术经验继承工作指导老师，全国名老中医专家传承工作室（2011年国家中医药管理局）指导老师。于作盈教授總结多年临床经验对于心力衰竭患者，从其根本病机气虚血瘀水结出发，辩证应用以益气活血利水为核心的中药配方颗粒后利尿剂抵抗现象明显减轻，电解质紊乱发生率明显降低，患者的临床症状明显改善。益气活血利水配方颗粒组成：黄芪、葶苈子、车前子、丹参、红景天等。方中黄芪、红景天益心气，改善心脏功能，丹参、葶苈子、车前子活血利水。诸药合用，气血兼顾，攻补兼施，使心气充足，心脉通畅，共奏益气活血，化瘀利水之功效。标本兼治，疗效显著，值得进一步研究推广。

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